La microangiopatia trombotica è un gruppo raro ma potenzialmente letale di disturbi dei vasi sanguigni che richiede attenzione medica immediata e può colpire più organi nel corpo.

Che cos’è la microangiopatia trombotica?

La microangiopatia trombotica, spesso abbreviata in TMA, si riferisce a un gruppo di condizioni rare in cui si formano piccoli coaguli di sangue all’interno dei vasi sanguigni più piccoli del corpo. Questi vasi, chiamati capillari e arteriole, sono tubi estremamente piccoli che trasportano il sangue ai tessuti di tutto il corpo. Quando i coaguli bloccano questi vasi, impediscono al sangue di raggiungere gli organi e i tessuti che ne hanno bisogno per sopravvivere e funzionare correttamente.

Mentre il sangue cerca di passare attraverso questi vasi bloccati, i globuli rossi vengono danneggiati e distrutti. Questa distruzione dei globuli rossi è chiamata anemia emolitica microangiopatica, che è la caratteristica distintiva della microangiopatia trombotica. Allo stesso tempo, i coaguli di sangue consumano le piastrine, i piccoli frammenti cellulari responsabili della coagulazione, portando a una conta piastrinica pericolosamente bassa chiamata trombocitopenia. Questa combinazione di globuli rossi danneggiati, piastrine basse e vasi sanguigni bloccati crea gravi problemi agli organi del corpo.^[1]

Gli organi più comunemente colpiti dalla microangiopatia trombotica sono i reni e il cervello, anche se qualsiasi organo può essere danneggiato. Quando sono coinvolti i reni, i pazienti possono sviluppare insufficienza renale. Quando è colpito il cervello, i pazienti possono sperimentare confusione, mal di testa o persino sintomi simili all’ictus. Il cuore, l’apparato digerente e altri organi possono anche essere danneggiati da questi minuscoli coaguli di sangue.^[2]

Epidemiologia

La microangiopatia trombotica è piuttosto rara, anche se il numero esatto di casi varia a seconda del tipo specifico. La condizione colpisce solo una piccola porzione della popolazione, rendendola qualcosa che la maggior parte delle persone non incontrerà mai. Tuttavia, per coloro che la sviluppano, le conseguenze possono essere gravi senza un trattamento adeguato.

La porpora trombotica trombocitopenica, comunemente conosciuta come TTP, è una delle forme primarie di microangiopatia trombotica. Si verifica in circa tre persone per milione di adulti ogni anno. Questo la rende una condizione estremamente rara che molti medici possono vedere solo poche volte nella loro intera carriera.^[1]

La sindrome emolitico-uremica, o SEU, è un’altra forma primaria di microangiopatia trombotica. Nei bambini, la SEU si verifica in circa tre casi ogni 100.000 bambini all’anno. Questo tipo è spesso associato a gravi infezioni intestinali, in particolare quelle causate da alcuni ceppi di batteri presenti in alimenti o acqua contaminati. Quando si verificano epidemie di intossicazione alimentare, il numero di casi di SEU può aumentare temporaneamente.^[1]

I diversi tipi di microangiopatia trombotica tendono a colpire gruppi di persone diverse. Mentre la TTP colpisce più comunemente gli adulti, la forma classica di SEU associata a infezioni batteriche colpisce prevalentemente i bambini piccoli sotto i cinque anni di età. Altre forme di microangiopatia trombotica possono svilupparsi in donne in gravidanza, persone sottoposte a determinati trattamenti medici o individui con specifiche vulnerabilità genetiche. I modelli di età e demografici aiutano i medici a capire con quale tipo di TMA potrebbero avere a che fare quando fanno una diagnosi.

Cause

Le cause sottostanti della microangiopatia trombotica variano significativamente a seconda del tipo specifico. Comprendere cosa innesca queste condizioni aiuta i medici a determinare il miglior approccio terapeutico e prevedere come la malattia potrebbe progredire.

Nella porpora trombotica trombocitopenica, la causa principale coinvolge una proteina chiamata ADAMTS13, che è prodotta dal fegato. Questa proteina normalmente agisce come forbici molecolari, tagliando i grandi fattori di coagulazione che si formano nei siti di lesione dei vasi sanguigni. Quando qualcuno ha una lesione ai vasi sanguigni, il corpo produce una proteina chiamata fattore di von Willebrand per aiutare a formare coaguli e fermare il sanguinamento. Normalmente, ADAMTS13 mantiene questo processo sotto controllo scomponendo il fattore di von Willebrand una volta formato il coagulo. Tuttavia, quando ADAMTS13 manca o non funziona correttamente, questi grandi fattori di coagulazione rimangono nel flusso sanguigno e causano la formazione di coaguli anomali nei piccoli vasi di tutto il corpo.^[5]

Alcune persone nascono con mutazioni genetiche che impediscono ai loro corpi di produrre abbastanza ADAMTS13. Questa è chiamata TTP congenita o ereditaria. In altri casi, le persone sviluppano una condizione autoimmune in cui il loro sistema immunitario produce anticorpi che bloccano o distruggono ADAMTS13. Questa forma acquisita è più comune della versione ereditaria.^[5]

La sindrome emolitico-uremica si sviluppa spesso dopo una grave infezione intestinale. Il colpevole più comune è un ceppo di batteri chiamato Escherichia coli O157:H7, anche se altri batteri possono causarla. Questi batteri producono tossine chiamate tossine Shiga che danneggiano le cellule che rivestono i vasi sanguigni, in particolare nei reni. Quando queste cellule endoteliali sono danneggiate, innescano una coagulazione eccessiva nei piccoli vasi. Questa forma di SEU tipicamente segue diversi giorni dopo l’inizio della diarrea sanguinolenta causata dall’infezione.^[2]

Un’altra categoria di microangiopatia trombotica coinvolge problemi con il sistema del complemento, che fa parte della difesa immunitaria del corpo. Quando mutazioni genetiche o altri fattori causano un’iperattività del sistema del complemento, questo attacca le pareti dei vasi sanguigni del corpo stesso. Questo porta a danni che innescano la formazione di coaguli di sangue. Questo tipo, chiamato TMA mediata dal complemento, può verificarsi senza un’infezione o una malattia scatenante evidente, sebbene certi eventi come gravidanza, infezioni o altri stress possano precipitare un episodio.^[4]

Fattori scatenanti esterni possono anche causare microangiopatia trombotica in alcuni individui. Alcuni farmaci, in particolare alcuni chemioterapici e farmaci immunosoppressori, possono danneggiare le pareti dei vasi sanguigni e portare alla TMA. Tossine batteriche, virus e altri agenti infettivi possono innescare la condizione. Nelle donne in gravidanza, la gravidanza stessa può talvolta innescare la TMA, sia durante la gravidanza che poco dopo il parto.^[2]

Fattori di rischio

Determinati gruppi di persone e circostanze specifiche aumentano la probabilità di sviluppare la microangiopatia trombotica. Comprendere questi fattori di rischio aiuta a identificare gli individui che necessitano di un monitoraggio più attento e possono beneficiare di misure preventive.

Avere una storia familiare di microangiopatia trombotica aumenta significativamente il rischio. Le persone con parenti che hanno sperimentato TMA, in particolare i tipi mediati dal complemento, possono portare mutazioni genetiche che li rendono suscettibili a sviluppare la condizione stessi. Questi cambiamenti genetici potrebbero non causare problemi da soli ma possono portare alla TMA quando combinati con un altro fattore scatenante, come un’infezione o una gravidanza.^[4]

La gravidanza rappresenta un fattore di rischio significativo per diversi tipi di microangiopatia trombotica. I cambiamenti drammatici nel corpo durante la gravidanza e il parto possono innescare episodi di TMA in donne suscettibili. Alcune donne possono sperimentare il loro primo episodio di TMA mediata dal complemento durante la gravidanza o nelle settimane successive al parto. Questo rischio rende importante per le donne in gravidanza discutere qualsiasi storia familiare di TMA con i loro operatori sanitari.^[9]

I bambini piccoli sono a rischio più elevato di sviluppare SEU associata a tossina Shiga, in particolare i bambini sotto i cinque anni di età. Questa maggiore vulnerabilità è legata a come i loro sistemi immunitari rispondono a determinate infezioni batteriche e a come le tossine colpiscono i loro reni in via di sviluppo. L’esposizione a cibo o acqua contaminati, in particolare carne macinata poco cotta o latticini non pastorizzati, aumenta questo rischio.^[1]

Gli individui che assumono determinati farmaci affrontano un rischio elevato di microangiopatia trombotica indotta da farmaci. I chemioterapici usati per trattare il cancro possono danneggiare le pareti dei vasi sanguigni. I farmaci immunosoppressori somministrati ai riceventi di trapianti per prevenire il rigetto d’organo possono anche innescare la TMA. Le terapie antitumorali che colpiscono specifici percorsi molecolari, in particolare quelli che influenzano la crescita dei vasi sanguigni, sono state associate a un aumento del rischio di TMA.^[2]

Le persone con determinate condizioni mediche sono più inclini a sviluppare forme secondarie di TMA. Coloro che hanno una pressione sanguigna gravemente elevata, in particolare l’ipertensione maligna, possono sviluppare microangiopatia trombotica come complicazione. Gli individui con malattie autoimmuni, cancro o quelli sottoposti a trapianto di cellule staminali affrontano anche un rischio aumentato. Avere la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, una condizione in cui il sistema immunitario produce anticorpi che influenzano la coagulazione del sangue, aumenta la probabilità di sviluppare TMA.^[3]

Sintomi

I sintomi della microangiopatia trombotica possono variare considerevolmente a seconda di quali organi sono colpiti e quanto grave è diventata la condizione. Molte persone inizialmente sperimentano sintomi molto vaghi che non suggeriscono immediatamente un grave disturbo del sangue, il che può ritardare la diagnosi.

Nelle fasi iniziali, i pazienti si sentono spesso generalmente male senza essere in grado di identificare esattamente cosa c’è che non va. Possono sperimentare una profonda debolezza e affaticamento che sembrano sproporzionati rispetto alle loro attività. Molti descrivono una sensazione di estrema stanchezza anche dopo il riposo. Il mal di testa è comune e può variare da lieve a grave. Alcune persone sviluppano un senso generale di malessere, sentendosi come se stessero per ammalarsi di influenza.^[5]

Poiché la microangiopatia trombotica distrugge i globuli rossi e abbassa le conte piastriniche, spesso si sviluppano sintomi di anemia e problemi di sanguinamento. I pazienti diventano sempre più pallidi man mano che le loro conte dei globuli rossi diminuiscono. Possono sentirsi senza fiato, anche con uno sforzo minimo, perché il loro sangue non può trasportare abbastanza ossigeno ai loro tessuti. Compaiono lividi inspiegabili sulla pelle, talvolta coprendo ampie aree. Piccole macchie rosse o viola chiamate petecchie possono apparire sulla pelle. Nei casi gravi, può verificarsi sanguinamento dalle gengive, dal naso o da altri siti.^[6]

Quando i reni sono colpiti, il che è particolarmente comune nella sindrome emolitico-uremica, i pazienti possono notare cambiamenti nelle loro urine. La quantità di urina prodotta può diminuire significativamente o fermarsi del tutto. L’urina può apparire scura o sanguinolenta. Si sviluppa gonfiore nelle gambe, nelle caviglie e nel viso poiché i reni non riescono a rimuovere il liquido in eccesso dal corpo. La pressione sanguigna può aumentare, talvolta a livelli pericolosamente alti.^[8]

I sintomi neurologici sono particolarmente prominenti nella porpora trombotica trombocitopenica, dove i coaguli di sangue nel cervello causano vari problemi con la funzione cerebrale. La confusione è comune, con i pazienti che sembrano disorientati o hanno difficoltà a concentrarsi. Possono svilupparsi problemi di memoria, rendendo difficile ricordare eventi recenti o formare nuovi ricordi. Alcune persone sperimentano cambiamenti nella vista, tra cui visione doppia o difficoltà a vedere chiaramente. Vertigini e problemi di equilibrio possono rendere difficile camminare. Nei casi gravi, possono verificarsi convulsioni, o i pazienti possono sviluppare sintomi simili all’ictus con debolezza su un lato del corpo o difficoltà a parlare.^[9]

I sintomi digestivi colpiscono molti pazienti con microangiopatia trombotica. Nausea e vomito sono disturbi comuni. Il dolore addominale può variare da un lieve disagio a crampi gravi. Nei casi di SEU associata a tossina Shiga, i pazienti tipicamente sperimentano diarrea sanguinolenta diversi giorni prima che compaiano altri sintomi di TMA. Questa diarrea è spesso grave e può essere accompagnata da crampi addominali intensi.^[8]

Alcuni pazienti sviluppano febbre, anche se questa non è presente in tutti i casi. La pelle può assumere una tinta giallastra, chiamata ittero, poiché i globuli rossi danneggiati rilasciano il loro contenuto nel flusso sanguigno. I sintomi legati al cuore possono includere dolore toracico o battito cardiaco irregolare se il muscolo cardiaco è colpito dai piccoli coaguli di sangue. Possono svilupparsi difficoltà respiratorie se sono coinvolti i polmoni.

Prevenzione

La prevenzione della microangiopatia trombotica dipende significativamente dal tipo specifico e dalla causa sottostante. Mentre non tutti i casi possono essere prevenuti, determinate misure possono ridurre il rischio o aiutare a identificare la condizione precocemente quando è più trattabile.

Per la sindrome emolitico-uremica associata a tossina Shiga, la prevenzione si concentra sull’evitare l’esposizione ai batteri che producono queste tossine pericolose. Le pratiche adeguate di sicurezza alimentare sono essenziali. La carne macinata dovrebbe essere sempre cotta a una temperatura interna sicura di almeno 71°C, senza rimanere rosa nel mezzo. Il latte crudo e i latticini non pastorizzati dovrebbero essere evitati. Frutta e verdura dovrebbero essere lavate accuratamente prima di mangiarle. Le mani devono essere lavate con cura dopo aver maneggiato carne cruda e prima di preparare o mangiare cibo. Quando si nuota, le persone dovrebbero evitare di ingoiare acqua da laghi, piscine o parchi acquatici, in particolare se la qualità dell’acqua è discutibile.

Gli individui con fattori di rischio genetici noti per la TMA mediata dal complemento dovrebbero lavorare a stretto contatto con i loro operatori sanitari per monitorare i primi segni della condizione. I test genetici possono identificare le persone che portano mutazioni che aumentano il loro rischio. Mentre avere queste mutazioni non garantisce che qualcuno svilupperà TMA, sapere di esse consente un monitoraggio più attento durante i periodi ad alto rischio come gravidanza, infezioni o interventi chirurgici importanti. Alcune persone con rischi genetici noti possono beneficiare di trattamenti preventivi durante questi momenti vulnerabili.^[10]

Per i pazienti che assumono farmaci associati a TMA indotta da farmaci, il monitoraggio regolare è importante. Le conte ematiche dovrebbero essere controllate periodicamente per rilevare segni precoci della condizione prima che si sviluppino i sintomi. Se si sviluppa TMA, riconoscerla rapidamente e interrompere il farmaco responsabile può prevenire la progressione. I pazienti dovrebbero essere educati sui sintomi da osservare e istruiti a segnalare immediatamente eventuali cambiamenti preoccupanti.

Le donne che pianificano una gravidanza e che hanno una storia personale o familiare di microangiopatia trombotica dovrebbero discuterne con i loro medici prima del concepimento. Un monitoraggio attento durante tutta la gravidanza e il periodo post-parto consente il rilevamento e il trattamento precoci se si sviluppa TMA. Alcune donne possono beneficiare di misure preventive durante la gravidanza se sono a rischio particolarmente elevato.^[9]

Le persone con condizioni che aumentano il rischio di TMA, come malattie autoimmuni o sindrome da anticorpi antifosfolipidi, beneficiano di cure mediche regolari e monitoraggio. Mantenere queste condizioni sottostanti ben controllate può ridurre la probabilità di sviluppare TMA secondaria. La pressione sanguigna dovrebbe essere monitorata e trattata se elevata, poiché l’ipertensione maligna può innescare la microangiopatia trombotica.

Per gli individui che hanno già sperimentato un episodio di TMA, prevenire le recidive è una preoccupazione importante. Coloro con TTP o TMA mediata dal complemento possono richiedere un trattamento continuo per prevenire episodi futuri. Il follow-up regolare con specialisti che comprendono queste condizioni è essenziale. Gli esami del sangue che monitorano i livelli di ADAMTS13 o l’attività del complemento possono aiutare a identificare quando qualcuno è a rischio aumentato di un altro episodio. I pazienti che ricevono farmaci bloccanti del complemento devono essere vaccinati contro le infezioni meningococciche, poiché questi trattamenti aumentano il rischio di infezione.^[10]

Fisiopatologia

Comprendere come si sviluppa la microangiopatia trombotica a livello cellulare e molecolare aiuta a spiegare perché la condizione causa sintomi così vari e perché diversi tipi richiedono trattamenti diversi.

L’evento centrale in tutte le forme di microangiopatia trombotica è il danno alle cellule endoteliali, che sono le cellule che rivestono l’interno dei vasi sanguigni. Le cellule endoteliali sane hanno diversi compiti importanti che prevengono la coagulazione indesiderata del sangue. Producono sostanze che mantengono il sangue fluido e impediscono alle piastrine di aderire alle pareti dei vasi. Producono anche sostanze chimiche che dilatano i vasi sanguigni quando necessario. Quando queste cellule sono danneggiate o distrutte, la parete del vaso sanguigno perde la sua resistenza naturale alla formazione di coaguli.^[2]

Quando le cellule endoteliali sono lesionate, smettono di produrre sostanze protettive e invece iniziano a rilasciare fattori che promuovono la coagulazione. La superficie delle cellule endoteliali danneggiate diventa appiccicosa, causando l’adesione e l’aggregazione delle piastrine. Questo innesca una cascata di eventi che porta alla formazione di piccoli coaguli di sangue in tutta la microvascolatura. Questi minuscoli coaguli, composti principalmente da piastrine, ostruiscono il flusso sanguigno attraverso i vasi più piccoli.^[6]

Nella porpora trombotica trombocitopenica, il processo inizia quando l’enzima ADAMTS13 è carente o bloccato. Senza un’attività adeguata di ADAMTS13, si accumulano nel flusso sanguigno filamenti insolitamente grandi di fattore di von Willebrand. Questi grandi filamenti sono estremamente appiccicosi e causano l’aggregazione spontanea delle piastrine, formando coaguli nei piccoli vasi in tutto il corpo. Le alte forze di taglio mentre il sangue scorre attraverso vasi stretti fanno sì che queste grandi molecole di fattore di von Willebrand diventino particolarmente attive nel causare l’aggregazione piastrinica.^[5]

Nella SEU associata a tossina Shiga, le tossine batteriche colpiscono specificamente le cellule endoteliali nei reni. Le tossine entrano in queste cellule e bloccano la loro capacità di produrre proteine, il che alla fine uccide le cellule. Man mano che le cellule endoteliali muoiono e si staccano dalle pareti dei vasi sanguigni, espongono la superficie sottostante, che innesca la coagulazione del sangue. La tossina causa anche il rilascio di sostanze infiammatorie da parte delle cellule endoteliali che promuovono ulteriormente la coagulazione. Questo danno concentrato nei vasi sanguigni dei reni spiega perché l’insufficienza renale è una caratteristica così prominente di questo tipo di TMA.^[2]

Nella microangiopatia trombotica mediata dal complemento, il sistema del complemento del corpo diventa iperattivo e attacca le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. Il sistema del complemento è normalmente parte del sistema immunitario che aiuta a combattere le infezioni, ma quando è disregolato, si rivolta contro i tessuti del corpo stesso. Le proteine del complemento formano strutture chiamate complessi di attacco della membrana che perforano le cellule endoteliali, distruggendole. Questo innesca la formazione di coaguli di sangue nei siti di danno endoteliale.^[4]

Man mano che si formano piccoli coaguli di sangue in tutta la microvascolatura del corpo, creano molteplici effetti a valle. I globuli rossi che cercano di passare attraverso vasi parzialmente bloccati vengono tagliati dalle forze fisiche e dai filamenti di fattori di coagulazione. Questa distruzione meccanica crea schistociti, che sono globuli rossi frammentati che possono essere visti al microscopio e sono un segno distintivo dell’anemia emolitica microangiopatica. La distruzione dei globuli rossi rilascia il loro contenuto, inclusa l’emoglobina, nel flusso sanguigno.^[6]

L’emoglobina libera rilasciata dai globuli rossi distrutti è tossica per i reni. Deve essere filtrata dai reni e può danneggiare le delicate strutture renali, contribuendo all’insufficienza renale. L’emoglobina rilascia anche ferro, che può causare ulteriori danni ossidativi ai tessuti. Nel frattempo, la rapida distruzione dei globuli rossi esaurisce la fornitura corporea di aptoglobina, una proteina che normalmente si lega all’emoglobina libera per proteggere il corpo dai suoi effetti tossici.

La formazione diffusa di coaguli di sangue consuma le piastrine più velocemente di quanto il midollo osseo possa produrne di nuove, portando alla trombocitopenia. Le basse conte piastriniche aumentano il rischio di sanguinamento perché non ci sono abbastanza piastrine disponibili per formare coaguli quando sono effettivamente necessarie, come nei siti di lesione. Questo crea la situazione paradossale in cui i pazienti hanno contemporaneamente troppa coagulazione nei loro piccoli vasi e un aumentato rischio di sanguinamento dalle basse conte piastriniche.

Il blocco dei piccoli vasi sanguigni impedisce al sangue ricco di ossigeno di raggiungere i tessuti e gli organi. Questa ischemia, o mancanza di flusso sanguigno, causa danni ai tessuti e disfunzione degli organi. Gli organi specifici colpiti dipendono da dove si formano i coaguli di sangue più estensivamente. Nei reni, l’ischemia danneggia le unità filtranti chiamate nefroni, portando all’insufficienza renale. Nel cervello, causa sintomi neurologici che vanno dalla confusione all’ictus. Nel cuore, può causare dolore toracico o anomalie del ritmo cardiaco. L’intestino può sviluppare aree di danno ischemico, causando dolore addominale e sintomi digestivi.