L’angiosarcoma epatico è un tumore estremamente raro e aggressivo che si sviluppa nei vasi sanguigni del fegato. Nonostante sia poco comune, si colloca al terzo posto tra i tumori primitivi del fegato più frequenti, colpendo principalmente uomini anziani e presentando uno dei tassi di sopravvivenza più bassi tra le neoplasie epatiche.

Epidemiologia

L’angiosarcoma epatico rappresenta una frazione molto piccola di tutti i tumori primitivi del fegato, costituendo approssimativamente dallo 0,1 al 2 per cento dei casi. Tuttavia, nonostante la sua rarità, occupa la posizione di terzo tumore primitivo del fegato più comune. A livello mondiale, vengono diagnosticati solo circa 200 nuovi casi ogni anno, il che lo rende una malattia eccezionalmente rara che molti medici potrebbero non incontrare mai durante la loro carriera.^[1][2]

La malattia mostra un modello chiaro nelle persone che colpisce. Gli uomini ricevono una diagnosi di angiosarcoma epatico molto più frequentemente rispetto alle donne, con un rapporto che varia da tre a quattro uomini per ogni donna. Il paziente tipico è anziano, con la maggior parte delle diagnosi che si verificano in persone di 60 o 70 anni. Il picco di incidenza si verifica durante la sesta o settima decade di vita. È interessante notare che questo modello di genere si inverte nei casi infantili, dove le bambine sono colpite più comunemente dei bambini, anche se i casi infantili rimangono complessivamente molto rari.^[1][3]

Confrontando l’angiosarcoma epatico con il tumore del fegato più comune, il carcinoma epatocellulare (un tumore che ha origine dalle stesse cellule del fegato), la differenza in termini di frequenza è notevole. Un’analisi ha rilevato che l’angiosarcoma epatico si è verificato solo nello 0,29 per cento dei casi di tumore al fegato rispetto al carcinoma epatocellulare. Nonostante sia raro, comprendere questa malattia è importante perché richiede approcci terapeutici diversi e presenta una prognosi significativamente peggiore rispetto ai tumori epatici più comuni.^[7]

Cause

La causa principale dell’angiosarcoma epatico rimane sconosciuta nella maggior parte dei casi. Circa il 75 per cento dei tumori si sviluppa senza alcuna ragione identificabile, lasciando pazienti e medici senza una spiegazione chiara del perché il cancro sia comparso. Per il restante 25 per cento dei casi, diverse cause specifiche sono state collegate allo sviluppo di questo tumore aggressivo.^[1][2]

Una delle cause più consolidate è l’esposizione al monomero di cloruro di vinile, una sostanza chimica che in passato veniva utilizzata ampiamente nella produzione di cloruro di polivinile, un tipo comune di plastica. I lavoratori nelle fabbriche che producevano queste plastiche erano esposti in modo significativo a questa sostanza tossica. Già nel 1949, gli scienziati riconobbero che il cloruro di vinile causava gravi danni al fegato e ai reni. La sostanza chimica crea una sostanza altamente reattiva durante la produzione che danneggia questi organi. Ciò che rende il cloruro di vinile particolarmente pericoloso è che il cancro può non svilupparsi fino a circa 20 anni dopo l’esposizione, rendendo difficile collegare la malattia all’esposizione originale. Gli studi hanno scoperto che i tumori collegati al cloruro di vinile presentano spesso mutazioni in un gene chiamato TP53.^[1]

Un’altra causa storica riguarda il Thorotrast, che un tempo veniva utilizzato come mezzo di contrasto per migliorare la visibilità durante le procedure di imaging medico. Questa sostanza radioattiva è stata interrotta poco dopo la sua introduzione quando sono emersi molteplici rapporti di danni agli organi e decessi. Nel fegato, cellule immunitarie specializzate chiamate cellule di Kupffer (cellule che aiutano a filtrare il sangue nel fegato) assorbono e immagazzinano il Thorotrast. Dopo la morte di queste cellule, la sostanza si accumula in aree specifiche intorno ai vasi sanguigni del fegato. Questo porta alla formazione di tessuto cicatriziale intorno ai vasi sanguigni e alla capsula esterna del fegato. I tumori che si sviluppano dall’esposizione al Thorotrast mostrano spesso mutazioni in un gene diverso chiamato KRAS-2.^[1]

L’avvelenamento cronico da arsenico rappresenta un’altra causa nota. Quando una persona ingerisce arsenico per un lungo periodo, il fegato inizialmente si ingrandisce. Man mano che l’esposizione continua, il grasso inizia ad accumularsi nelle cellule epatiche, seguito dalla morte cellulare, dalla formazione di cicatrici e infine dalla cirrosi (cicatrizzazione grave che impedisce al fegato di funzionare correttamente). Questa progressione crea un ambiente in cui il cancro può svilupparsi.^[1]

Altre sostanze collegate all’angiosarcoma epatico includono radio, steroidi androgenici (ormoni che promuovono le caratteristiche maschili), dietilstilbestrolo, uretano, ciclofosfamide e contraccettivi orali. Alcuni casi sono stati anche associati a condizioni come l’emocromatosi, una malattia in cui si accumula troppo ferro nel corpo, e la neurofibromatosi, un disturbo genetico che colpisce la crescita delle cellule nervose.^[1][4]

Fattori di rischio

Sebbene la maggior parte dei casi di angiosarcoma epatico si verifichi senza una causa chiara, diversi fattori di rischio aumentano la probabilità di sviluppare questo raro tumore. Avere uno o più fattori di rischio non garantisce che qualcuno svilupperà la malattia, ma significa che le sue probabilità sono più alte rispetto alla popolazione generale.^[3]

L’esposizione professionale a sostanze chimiche industriali rappresenta uno dei fattori di rischio più significativi. I lavoratori nelle industrie che utilizzavano o producevano cloruro di vinile, arsenico o Thorotrast affrontavano rischi elevati. Queste esposizioni erano più comuni in passato prima che le normative sulla sicurezza migliorassero, il che spiega in parte perché la maggior parte dei pazienti oggi ha 60 o 70 anni: sono stati esposti decenni fa quando le protezioni erano minime.^[1]

Le persone che in passato sono state sottoposte a radioterapia per il trattamento di un altro tumore affrontano un rischio maggiore di sviluppare angiosarcoma. Le radiazioni che uccidono le cellule tumorali possono anche danneggiare le cellule sane, comprese quelle che rivestono i vasi sanguigni. Anni o decenni dopo, questo danno può portare allo sviluppo di cancro in queste cellule.^[3]

Alcune rare condizioni genetiche aumentano anche il rischio. Queste includono la sindrome di Klippel-Trenaunay, la sindrome di Maffucci e la neurofibromatosi. Inoltre, le persone con mutazioni ereditarie nei geni chiamati BRCA1 e BRCA2, più comunemente associati al rischio di cancro al seno, potrebbero anche avere una maggiore probabilità di sviluppare angiosarcoma.^[3]

L’uso di steroidi androgenici, che alcuni atleti e culturisti assumono per costruire muscoli, è stato collegato all’angiosarcoma epatico. Allo stesso modo, l’uso a lungo termine di contraccettivi orali ha mostrato una certa associazione con questo tumore, anche se il rischio sembra essere relativamente piccolo. Le persone con linfedema cronico, una condizione che causa gonfiore persistente dovuto all’accumulo di liquidi nei tessuti, possono anche affrontare un rischio maggiore.^[1][3]

L’età e il sesso biologico stessi agiscono come fattori di rischio. Essere maschi ed essere nella sesta o settima decade di vita aumenta significativamente la probabilità di diagnosi. A differenza di molti altri tumori, l’epatite virale non sembra svolgere un ruolo significativo nel causare l’angiosarcoma epatico, il che lo distingue dal tumore al fegato più comune, il carcinoma epatocellulare.^[1][4]

Sintomi

Uno degli aspetti più impegnativi dell’angiosarcoma epatico è che i suoi sintomi sono vaghi e non specifici, il che significa che potrebbero essere causati da molte condizioni diverse. Questo rende la diagnosi precoce estremamente difficile. Infatti, alcune persone con angiosarcoma epatico non presentano alcun sintomo nelle fasi iniziali e il loro cancro viene scoperto solo per caso durante esami di imaging eseguiti per motivi completamente diversi.^[2][3]

Quando i sintomi compaiono, il disturbo più comune è il dolore nella parte superiore destra dell’addome, dove si trova il fegato. Questo dolore può essere acuto, sordo o crampiforme e a volte può irradiarsi alla schiena. I pazienti spesso descrivono una sensazione di gonfiore o distensione addominale, che si verifica quando l’addome diventa gonfio e si sente teso o pieno. Questi due sintomi—dolore e distensione addominale—sono riportati da circa il 60 per cento delle persone con angiosarcoma epatico.^[4]

Molti pazienti sperimentano una significativa perdita di peso senza cercare di perdere peso. Questa perdita di peso involontaria si verifica perché il cancro influisce su come il corpo utilizza i nutrienti e l’energia. La stanchezza è un altro sintomo comune, con i pazienti che si sentono esausti anche dopo un riposo adeguato. Alcune persone sviluppano ittero, una condizione in cui la pelle e il bianco degli occhi diventano gialli perché il fegato non può elaborare correttamente una sostanza chiamata bilirubina.^[2][3]

I sintomi aggiuntivi possono includere nausea e vomito, specialmente dopo aver mangiato, perdita di appetito, sensazioni generali di malessere (chiamate malessere) e febbre. Durante un esame fisico, i medici possono rilevare un fegato ingrossato o sentire una massa nell’addome. Il liquido può accumularsi nella cavità addominale, una condizione chiamata ascite, che contribuisce al gonfiore e al disagio.^[2]

Un sintomo particolarmente preoccupante si verifica quando il tumore si rompe. Poiché gli angiosarcomi sono tumori altamente vascolari pieni di vasi sanguigni, la rottura può causare gravi emorragie interne. Tra il 15 e il 27 per cento dei pazienti sperimenta una rottura spontanea del tumore, che porta a un’emergenza medica. Le persone con tumori rotti possono improvvisamente sperimentare dolore addominale grave, battito cardiaco rapido, calo della pressione sanguigna e sintomi di shock. Questa complicazione comporta una prognosi estremamente sfavorevole, con pazienti che sopravvivono in media solo 23 giorni dopo la rottura, anche quando vengono eseguite procedure d’emergenza per fermare l’emorragia.^[4][6]

Paradossalmente, nonostante questi sintomi, la funzione epatica spesso rimane relativamente preservata fino alle fasi molto avanzate della malattia. Gli esami del sangue che misurano la funzione epatica possono mostrare inizialmente solo lievi anomalie, il che può ritardare la diagnosi. Questa preservazione della funzione epatica differisce dalla cirrosi e da alcune altre malattie del fegato in cui la funzione si deteriora in modo più evidente.^[4]

Prevenzione

Poiché la maggioranza dei casi di angiosarcoma epatico si verifica senza alcuna causa identificabile, prevenire completamente la malattia non è possibile per la maggior parte delle persone. Tuttavia, per i casi legati a fattori di rischio noti, in particolare esposizioni ambientali e chimiche, esistono strategie di prevenzione che si sono dimostrate efficaci.^[1]

La strategia di prevenzione più importante consiste nell’evitare l’esposizione a sostanze chimiche cancerogene note. I lavoratori nelle industrie che utilizzano cloruro di vinile, arsenico, Thorotrast o radio dovrebbero seguire rigorosamente tutti i protocolli di sicurezza sul lavoro. Questo include indossare attrezzature protettive appropriate, garantire un’adeguata ventilazione nelle aree di lavoro e seguire le normative progettate per limitare l’esposizione. Dal riconoscimento dei pericoli del cloruro di vinile, le normative in molti paesi hanno ridotto significativamente l’esposizione dei lavoratori, il che alla fine dovrebbe portare a un minor numero di casi di angiosarcoma correlato al cloruro di vinile.^[1]

Per le persone che sono state esposte a queste sostanze chimiche in passato, la consapevolezza del rischio diventa importante. Sebbene non esista un programma di screening specifico per l’angiosarcoma epatico, le persone con un’esposizione storica nota dovrebbero informare i loro medici. Questo consente ai medici di considerare questo raro tumore se si sviluppano problemi epatici inspiegabili, portando potenzialmente a una diagnosi più precoce.^[1]

Poiché il Thorotrast non viene più utilizzato nell’imaging medico e le normative sulle sostanze chimiche industriali si sono inasprite in molti paesi, un numero inferiore di persone è esposto oggi ai principali fattori di rischio noti. Questo dovrebbe teoricamente ridurre i casi futuri correlati a queste esposizioni, anche se il lungo periodo di latenza significa che i casi derivanti da esposizioni passate continueranno ad apparire per molti anni.^[1]

Per il 75 per cento dei casi senza cause note, non esistono misure preventive specifiche. Mantenere la salute generale del fegato evitando il consumo eccessivo di alcol, prevenendo l’epatite virale attraverso la vaccinazione quando appropriato e mantenendo un peso sano può supportare la salute generale del fegato, anche se queste misure non sono state dimostrate per prevenire specificamente l’angiosarcoma epatico.^[1]

Fisiopatologia

L’angiosarcoma epatico inizia quando qualcosa va storto nelle cellule endoteliali, che sono le cellule che formano il rivestimento interno dei vasi sanguigni nel fegato. Normalmente, queste cellule creano una barriera liscia tra il sangue che scorre attraverso i vasi e il tessuto epatico circostante. Controllano ciò che entra ed esce dal flusso sanguigno e aiutano a mantenere un corretto flusso sanguigno.^[1]

Nell’angiosarcoma epatico, si verificano cambiamenti nel DNA di queste cellule endoteliali. Questi cambiamenti genetici fanno sì che le cellule perdano i loro normali controlli sulla crescita e sulla divisione. A differenza delle cellule sane che crescono in modo ordinato e muoiono quando dovrebbero, queste cellule danneggiate continuano a moltiplicarsi senza fermarsi. Inoltre, non riescono a morire quando normalmente dovrebbero, portando a un accumulo di cellule anormali.^[2]

Man mano che queste cellule endoteliali cancerose si moltiplicano, iniziano a formare nuovi vasi sanguigni anormali. Questo processo non è la normale crescita organizzata dei vasi sanguigni che avviene durante la guarigione o lo sviluppo. Invece, i vasi che si formano sono caotici, fragili e permeabili. Questi vasi anormali alla fine si raggruppano insieme per formare tumori. Poiché i tumori sono costituiti da tessuto vascolare, contengono molti spazi pieni di sangue, rendendoli altamente vascolari (pieni di vasi sanguigni).^[1]

La natura vascolare di questi tumori crea diversi problemi. In primo luogo, i vasi anormali sono deboli e inclini al sanguinamento. Questo spiega perché la rottura spontanea con emorragia interna è una complicazione relativamente comune. In secondo luogo, la natura permeabile dei vasi significa che le cellule del sangue e il liquido possono fuoriuscire nei tessuti circostanti, contribuendo al gonfiore e ad altri sintomi.^[4]

L’angiosarcoma epatico è particolarmente aggressivo perché le cellule tumorali non rimangono semplicemente in un posto. Hanno una forte tendenza a diffondersi sia localmente all’interno del fegato che in parti distanti del corpo. Il cancro può invadere il tessuto epatico vicino e diffondersi attraverso il flusso sanguigno ad altri organi, più comunemente polmoni, ossa e milza. Poiché la milza è vicina al fegato ed è anche altamente vascolare, è un sito frequente di diffusione e può verificarsi una rottura splenica simile alla rottura del tumore epatico.^[4]

Alcuni pazienti sviluppano la coagulazione intravascolare disseminata, una condizione grave in cui il sistema di coagulazione del sangue del corpo diventa iperattivo in tutto il flusso sanguigno, consumando fattori di coagulazione e piastrine. Questo paradossalmente porta sia a una coagulazione anormale che a un pericoloso sanguinamento. Questo si verifica perché i molti vasi sanguigni anormali nel tumore innescano un’eccessiva attività di coagulazione.^[4]

Il fegato stesso può iniziare a cedere man mano che il cancro cresce e sostituisce il tessuto epatico normale. Tuttavia, questo si verifica tipicamente in una fase avanzata del decorso della malattia, il che spiega perché la funzione epatica può apparire relativamente normale anche quando il tumore è piuttosto grande. Quando sostanze chimiche come il Thorotrast o l’arsenico causano il cancro, creano prima altri cambiamenti nel fegato. Il Thorotrast viene immagazzinato nelle cellule di Kupffer e causa cicatrici intorno ai vasi sanguigni e alla capsula epatica. L’arsenico causa accumulo di grasso, morte cellulare, cicatrici e infine cirrosi prima che si sviluppi il cancro.^[1]

Le mutazioni genetiche trovate in questi tumori variano a seconda della causa. I tumori correlati all’esposizione al cloruro di vinile hanno spesso mutazioni nel gene TP53, che normalmente aiuta a prevenire il cancro controllando la crescita e la morte cellulare. I tumori derivanti dall’esposizione al Thorotrast mostrano frequentemente mutazioni KRAS-2, che influenzano le vie di segnalazione cellulare che controllano la crescita. Questi cambiamenti genetici aiutano a spiegare perché le cellule crescono in modo incontrollato e resistono ai normali segnali di morte.^[1]

Gli esami del sangue nei pazienti con angiosarcoma epatico possono mostrare anemia (basso numero di globuli rossi), trombocitopenia (basso numero di piastrine) ed elevati conteggi dei globuli bianchi. L’anemia si verifica a causa di sanguinamento, evidente o nascosto all’interno del tumore. I bassi conteggi piastrinici derivano dal consumo di piastrine nella coagulazione all’interno dei vasi tumorali anormali o a causa della coagulazione intravascolare disseminata. È interessante notare che i tipici marcatori tumorali utilizzati per altri tumori epatici, come l’alfa-fetoproteina, CEA e CA 19-9, di solito rimangono normali nell’angiosarcoma epatico, il che può ritardare la diagnosi.^[6]