Amaurosi Congenita di Leber

L’amaurosi congenita di Leber è una rara malattia oculare ereditaria che colpisce principalmente la retina, causando gravi problemi di vista dalla nascita o nei primi mesi di vita, rendendola una delle cause più comuni di cecità nei bambini.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’Amaurosi Congenita di Leber
• Quanto È Comune Questa Condizione?
• Quali Sono le Cause dell’Amaurosi Congenita di Leber?
• Chi È a Rischio?
• Riconoscere i Sintomi
• Prevenire l’Amaurosi Congenita di Leber
• Come la Malattia Colpisce il Corpo
• Nuove Possibilità di Trattamento
• Approcci Terapeutici Standard
• Terapia Genica Rivoluzionaria
• Prognosi e Prospettive a Lungo Termine
• Progressione Naturale Senza Trattamento
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per le Famiglie che Considerano gli Studi Clinici
• Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica
• Metodi Diagnostici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Studi Clinici in Corso

Comprendere l’Amaurosi Congenita di Leber

L’amaurosi congenita di Leber, spesso chiamata semplicemente LCA, è una condizione oculare che colpisce i bambini dal momento in cui nascono o diventa evidente poco dopo la nascita. Il termine “congenita” significa presente alla nascita, il che ci dice qualcosa di importante su questa condizione. La malattia colpisce principalmente la retina, che è il tessuto specializzato nella parte posteriore dell’occhio che funziona come la pellicola di una macchina fotografica, rilevando luce e colori per aiutarci a vedere. Quando la retina non funziona correttamente, la vista diventa gravemente limitata o viene persa completamente.^[1]

Ciò che rende l’LCA particolarmente difficile è che non rappresenta solo una malattia ma un gruppo di condizioni retiniche ereditarie che condividono caratteristiche simili. Alcuni esperti considerano l’LCA una forma grave ad esordio precoce di un’altra condizione chiamata retinite pigmentosa. La malattia si verifica perché le cellule sensibili alla luce nella retina, chiamate fotorecettori, non si sviluppano correttamente o smettono di funzionare adeguatamente. Questi fotorecettori normalmente catturano la luce e la convertono in segnali elettrici che viaggiano verso il cervello, dove diventano le immagini che vediamo. Quando queste cellule funzionano male, quel processo si interrompe, lasciando gli individui colpiti con una visione molto limitata o con cecità completa.^[3]

I bambini con LCA affrontano significative difficoltà visive fin dall’inizio della loro vita. Circa uno su tre bambini nati con questa condizione è completamente cieco alla nascita, mentre altri hanno una vista molto scarsa che tende a peggiorare con la crescita. Il deficit visivo può essere così grave che i bambini colpiti potrebbero non rispondere agli stimoli visivi o non essere in grado di fissare lo sguardo sugli oggetti, cosa che i genitori spesso notano entro i primi mesi di vita.^[2]

Quanto È Comune Questa Condizione?

L’amaurosi congenita di Leber è classificata come una malattia rara, che colpisce circa 2-3 neonati su 100.000. Nonostante la sua rarità nella popolazione generale, l’LCA ha la sfortunata distinzione di essere una delle cause più comuni di cecità ereditaria nell’infanzia. Infatti, rappresenta circa il 5% di tutte le condizioni retiniche che si trasmettono nelle famiglie ed è responsabile di circa il 20% della cecità tra i bambini in età scolare.^[1][4]

La malattia colpisce bambini di tutti i contesti ed etnie in modo uguale. Non mostra preferenza per un genere rispetto all’altro, il che significa che maschi e femmine sono colpiti a tassi simili. Poiché l’LCA è ereditata attraverso specifici pattern genetici, può apparire in più membri della stessa famiglia, anche se i genitori che portano le alterazioni genetiche tipicamente non mostrano alcun sintomo.^[17]

Quali Sono le Cause dell’Amaurosi Congenita di Leber?

La causa principale dell’LCA risiede nelle alterazioni delle istruzioni genetiche che controllano come la retina si sviluppa e funziona. Gli scienziati hanno identificato cambiamenti in almeno 20 geni diversi che possono causare varie forme di LCA, anche se alcune fonti suggeriscono che il numero potrebbe essere vicino a 30. Ciascuno di questi geni normalmente fornisce istruzioni per produrre proteine essenziali per la visione. Quando questi geni contengono errori o variazioni, le proteine che producono non funzionano correttamente o non vengono prodotte affatto, portando a problemi di vista.^[1][2]

I geni coinvolti nell’LCA svolgono vari ruoli importanti nella funzione oculare. Alcuni sono necessari per il normale sviluppo dei fotorecettori durante la prima vita. Altri sono coinvolti nella fototrasduzione, che è il processo complesso attraverso cui la luce che entra nell’occhio viene convertita in segnali elettrici che il cervello può comprendere. Altri geni ancora controllano la funzione di minuscole strutture simili a dita chiamate ciglia, che sporgono dalle cellule fotorecettrici e sono essenziali perché la visione funzioni correttamente.^[1]

I geni più comunemente colpiti includono CEP290, CRB1, GUCY2D e RPE65. Insieme, questi rappresentano una porzione significativa dei casi di LCA. Tuttavia, in circa il 30% di tutte le persone con diagnosi di LCA, i medici non riescono a identificare quale gene specifico sia responsabile, anche con i test genetici moderni. Questo suggerisce che potrebbero esserci geni aggiuntivi ancora da scoprire che possono causare la condizione.^[1][2]

Le alterazioni genetiche influenzano il processo che crea le immagini che un bambino vede. In un occhio che funziona normalmente, i fotorecettori trasformano la luce in segnali elettrici che viaggiano verso il cervello. Il cervello poi interpreta questi segnali come immagini visive. L’LCA interrompe questo processo in modo così grave che c’è molta meno attività elettrica del normale. Minore è l’attività elettrica prodotta dalla retina, minore è la visione che un bambino ha. In alcuni casi, la retina non produce praticamente nessun segnale elettrico, risultando in cecità completa.^[2]

Chi È a Rischio?

Il fattore di rischio principale per sviluppare l’amaurosi congenita di Leber è avere genitori che entrambi portano una variazione genetica che può causare la condizione. Poiché l’LCA segue un pattern di ereditarietà autosomica recessiva nella maggior parte dei casi, un bambino deve ereditare una copia del gene alterato da ciascun genitore per sviluppare la malattia. Questo significa che se entrambi i genitori sono portatori, ogni gravidanza ha una probabilità di uno su quattro di produrre un bambino con LCA.^[4][5]

Le famiglie con una storia di LCA o altre malattie retiniche ereditarie affrontano rischi più elevati. Se una coppia ha già avuto un bambino con LCA, c’è una probabilità del 25% con ogni gravidanza successiva che un altro bambino sia colpito, presumendo che entrambi i genitori siano portatori. La consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere questi rischi e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[5]

La consanguineità, ovvero avere figli con un parente stretto di sangue, aumenta il rischio perché aumenta la probabilità che entrambi i genitori portino le stesse variazioni genetiche. Tuttavia, l’LCA può verificarsi in famiglie senza storia nota della condizione, poiché molti portatori non sono consapevoli di avere geni alterati finché non viene eseguito un test genetico.^[8]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi dell’amaurosi congenita di Leber possono variare in gravità, ma sono sempre seri. Alcuni bambini nascono completamente ciechi, mentre altri hanno un grave deficit visivo che diventa evidente entro i primi sei mesi di vita. I genitori potrebbero notare per la prima volta che il loro bambino non stabilisce contatto visivo, non sembra seguire oggetti in movimento con gli occhi, o sembra guardare solo verso finestre o luci brillanti.^[2][4]

Uno dei segni più caratteristici dell’LCA è quello che i medici chiamano segno oculo-digitale di Franceschetti, anche se la maggior parte delle persone lo chiama semplicemente frequente sfregamento o pressione degli occhi. I bambini con LCA abitualmente premono, spingono o strofinano i loro occhi con le nocche o le dita. Questo comportamento si verifica perché la pressione stimola le cellule fotorecettrici e crea lampi di luce chiamati fosfeni, che sono una delle poche sensazioni visive che questi bambini possono percepire. Sfortunatamente, questa costante pressione sugli occhi può contribuire nel tempo a far apparire gli occhi infossati o profondi.^[1][3]

I bambini con LCA tipicamente sperimentano diversi altri problemi legati alla vista. Molti hanno il nistagmo, che significa che i loro occhi fanno movimenti rapidi e involontari. Potrebbero anche avere un’estrema ipermetropia, chiamata iperopia, che rende difficile focalizzare oggetti a qualsiasi distanza. La sensibilità alla luce, nota come fotofobia, è comune, il che significa che le luci brillanti possono causare disagio anche se il bambino riesce a malapena a vedere. Alcuni bambini hanno occhi disallineati, una condizione chiamata strabismo, dove gli occhi puntano in direzioni diverse.^[1][2]

Le pupille dei bambini con LCA non rispondono normalmente alla luce. Nella maggior parte delle persone, le pupille si dilatano automaticamente in luce fioca per far entrare più luce, e si contraggono in luce brillante per proteggere la retina. Nell’LCA, le pupille possono rispondere molto lentamente ai cambiamenti di luce, o potrebbero non rispondere affatto. Questa risposta pupillare anormale è un importante segno diagnostico che gli specialisti della vista cercano quando valutano un bambino con sospetta LCA.^[1]

Meno comunemente, i bambini con LCA possono sviluppare una cornea a forma di cono e anormalmente sottile chiamata cheratocono. Può verificarsi anche l’opacizzazione del cristallino dell’occhio, nota come cataratta. In casi molto rari, l’LCA colpisce più degli occhi, con alcuni bambini che sperimentano ritardi dello sviluppo o disabilità intellettiva. Tuttavia, gli esperti notano che molti ritardi dello sviluppo nei bambini con LCA derivano dalla deprivazione visiva piuttosto che dagli effetti diretti delle alterazioni genetiche. Con interventi educativi precoci, opportunità di esplorazione sensoriale attraverso il tatto e l’udito, e supporto appropriato, molti ritardi dello sviluppo possono essere prevenuti o minimizzati.^[1][3]

Prevenire l’Amaurosi Congenita di Leber

Poiché l’LCA è una condizione genetica ereditaria, attualmente non esiste modo di prevenire la malattia stessa dallo svilupparsi in un bambino che eredita due copie del gene alterato. Tuttavia, le famiglie a rischio possono prendere misure per comprendere la loro situazione e prendere decisioni informate attraverso la consulenza genetica e i test.^[5]

La consulenza genetica può aiutare le famiglie che hanno un bambino con LCA o che hanno una storia familiare della condizione a comprendere il pattern di ereditarietà e il rischio di avere altri bambini colpiti. I test genetici possono identificare quale gene specifico sta causando l’LCA in una particolare famiglia, il che fornisce informazioni importanti per la pianificazione familiare e aiuta le famiglie a capire cosa aspettarsi mentre il bambino cresce.^[5]

Per le coppie che sanno di portare entrambi variazioni geniche che causano l’LCA, esistono diverse opzioni riproduttive, inclusi test genetici prenatali o diagnosi genetica preimpianto con fecondazione in vitro, anche se questi approcci sollevano considerazioni personali, etiche e pratiche che ogni famiglia deve valutare attentamente.

Sebbene la condizione stessa non possa essere prevenuta nei bambini colpiti, la diagnosi precoce e l’intervento possono aiutare a prevenire problemi secondari e massimizzare lo sviluppo e la qualità della vita di un bambino. Il supporto educativo precoce, l’insegnamento di abilità di vita e fornire opportunità ai bambini di imparare attraverso mezzi non visivi possono aiutare significativamente i bambini colpiti a raggiungere il loro potenziale nonostante le loro limitazioni visive.^[1]

Come la Malattia Colpisce il Corpo

Il problema fondamentale nell’amaurosi congenita di Leber risiede in come la retina si sviluppa e funziona. La retina è un tessuto complesso e multistrato che riveste la parte posteriore dell’occhio. Contiene milioni di cellule fotorecettrici specializzate in due tipi: i bastoncelli, che ci aiutano a vedere in luce fioca e a rilevare il movimento nella nostra visione periferica, e i coni, che sono responsabili della visione centrale dettagliata e della percezione dei colori. L’LCA colpisce entrambi i tipi di fotorecettori, anche se il grado di danno può variare.^[4]

Nella visione normale, la luce passa attraverso la parte anteriore trasparente dell’occhio, attraverso il cristallino, e colpisce i fotorecettori nella retina. I fotorecettori contengono proteine e molecole speciali che subiscono cambiamenti chimici quando esposte alla luce. Questi cambiamenti innescano una cascata di segnali elettrici e chimici che alla fine producono impulsi elettrici. Questi impulsi viaggiano attraverso il nervo ottico alle aree di elaborazione visiva nel cervello, dove vengono interpretati come immagini.^[3]

Nell’LCA, le variazioni genetiche interrompono questo sistema finemente regolato in vari punti. A seconda di quale gene è colpito, i fotorecettori potrebbero non svilupparsi correttamente in primo luogo, le molecole sensibili alla luce potrebbero non funzionare correttamente, o le cellule potrebbero non essere in grado di mantenere le strutture specializzate necessarie per rilevare la luce. Alcune varianti genetiche influenzano la capacità dei fotorecettori di riciclare i pigmenti visivi dopo essere stati esposti alla luce, mentre altre interrompono la struttura delle cellule stesse.^[1]

Quando i medici testano la funzione retinica usando una procedura chiamata elettroretinogramma o ERG, che misura l’attività elettrica della retina in risposta alla luce, i bambini con LCA tipicamente mostrano una risposta “piatta” o gravemente ridotta. Questo significa che la retina sta producendo pochissima o nessuna attività elettrica quando esposta alla luce, confermando che i fotorecettori non stanno funzionando. Questo silenzio elettrico nella retina, nonostante la luce entri normalmente nell’occhio, è il segno distintivo dell’LCA.^[3][5]

Inizialmente, specialmente nei neonati molto piccoli, la retina può apparire relativamente normale quando esaminata da un oculista. Tuttavia, nel tempo, la retina subisce cambiamenti visibili. Può diventare più sottile, i vasi sanguigni possono restringersi e possono apparire aree di pigmentazione anormale. Alla fine, il nervo ottico, che trasporta i segnali visivi al cervello, può diventare pallido, indicando che non sta trasportando la normale quantità di informazioni visive. Questi cambiamenti progressivi riflettono la degenerazione e disfunzione continua delle cellule retiniche.^[5][8]

Nuove Possibilità di Trattamento: Cosa Devono Sapere le Famiglie

Quando a un bambino viene diagnosticata l’amaurosi congenita di Leber, le famiglie naturalmente vogliono capire cosa si può fare. Gli obiettivi principali del trattamento sono supportare la visione residua del bambino, aiutarlo a sviluppare competenze vitali importanti nonostante la perdita della vista e, in alcuni casi, utilizzare approcci medici all’avanguardia per migliorare la sua capacità di vedere. Le decisioni terapeutiche dipendono dal tipo di alterazione genetica che causa la condizione, da quanta visione conserva il bambino e dalla sua età.^[1]

È importante sapere che i trattamenti standard sono disponibili da anni per aiutare i bambini ad adattarsi e prosperare. Questi includono strumenti come occhiali speciali e ingranditori, oltre a programmi di formazione che insegnano ai bambini come muoversi in sicurezza e svolgere le attività quotidiane. Oltre a questi approcci consolidati, i ricercatori stanno testando attivamente nuove terapie in studi clinici. Alcuni di questi trattamenti sperimentali hanno già mostrato risultati promettenti nel ripristinare la vista a bambini che erano quasi ciechi dalla nascita.^[2]

Ogni bambino con amaurosi congenita di Leber è diverso. Il gene specifico che è alterato influenza il modo in cui la malattia si manifesta e quali trattamenti potrebbero essere d’aiuto. Questo è il motivo per cui il test genetico è un passo così importante dopo la diagnosi. Sapere quale gene è coinvolto aiuta i medici a raccomandare il miglior piano di trattamento e a determinare se un bambino potrebbe beneficiare di terapie più recenti studiate in contesti di ricerca.^[1]

Approcci Terapeutici Standard

Per la maggior parte dei bambini con amaurosi congenita di Leber, il trattamento standard si concentra sul supporto della visione residua e sull’aiutarli a sviluppare competenze per la vita quotidiana. Sebbene questi approcci non ripristinino la vista persa, possono fare una differenza significativa nella capacità del bambino di funzionare e partecipare al mondo che lo circonda.^[2]

Gli strumenti di supporto più comuni sono chiamati ausili per ipovedenti. Si tratta di dispositivi progettati per aiutare le persone con scarsa vista a vedere meglio. Per i bambini con amaurosi congenita di Leber, questo potrebbe includere occhiali con lenti potenti, lenti d’ingrandimento portatili o prismi per la lettura. Gli ausili specifici raccomandati dipendono da quanta visione conserva il bambino. Alcuni bambini possono anche beneficiare di dispositivi elettronici o ausili basati su computer che ingrandiscono testo o immagini. Questi strumenti non risolvono il problema sottostante della retina, ma aiutano i bambini a utilizzare in modo più efficace qualsiasi visione abbiano.^[2]

Oltre agli ausili fisici, molti bambini beneficiano dell’addestramento all’orientamento e alla mobilità. Questo tipo di formazione insegna ai bambini come muoversi in modo sicuro e indipendente nonostante la perdita della vista. Prima inizia questo addestramento, meglio preparati saranno i bambini man mano che crescono. I bambini piccoli imparano le abilità di movimento di base, mentre i bambini più grandi potrebbero imparare a usare un bastone bianco o eventualmente lavorare con un cane guida. Anche l’addestramento all’uso dei trasporti pubblici è importante man mano che i bambini crescono e desiderano maggiore indipendenza.^[4]

Alcuni bambini con amaurosi congenita di Leber sviluppano altri problemi oculari che potrebbero necessitare di trattamento separato. Per esempio, alcuni sviluppano cataratta, che è un opacamento del cristallino all’interno dell’occhio. Altri possono avere il cheratocono, dove la parte frontale trasparente dell’occhio diventa a forma di cono. Sebbene il trattamento di questi problemi aggiuntivi non risolva la malattia retinica sottostante, affrontarli può aiutare a preservare qualsiasi visione rimanga. Uno specialista oculare può monitorare queste complicazioni e raccomandare il trattamento se necessario.^[3]

I bambini con amaurosi congenita di Leber beneficiano anche di servizi di supporto oltre la cura oculare diretta. Poiché la perdita della vista può influenzare il modo in cui i bambini imparano e si sviluppano, i programmi di intervento precoce sono cruciali. Questi programmi forniscono supporto educativo e insegnano competenze attraverso l’udito, il tatto e altri sensi. Alcuni bambini potrebbero anche aver bisogno di supporto psicologico per aiutarli ad affrontare le sfide emotive della perdita della vista, specialmente quando crescono e affrontano situazioni come non poter guidare o subire bullismo da parte dei coetanei.^[1]

La durata del supporto del trattamento standard è tipicamente per tutta la vita. I bambini avranno bisogno di follow-up regolari con specialisti oculari per monitorare la loro vista e adattare i loro ausili man mano che crescono. L’addestramento alla mobilità e l’istruzione sulle abilità adattive spesso continuano per tutta l’infanzia e fino alla giovane età adulta, con nuove competenze introdotte man mano che i bambini raggiungono diverse fasi di sviluppo.^[4]

Terapia Genica Rivoluzionaria: Una Nuova Era di Trattamento

Negli ultimi anni, è emerso un nuovo notevole tipo di trattamento per alcuni bambini con amaurosi congenita di Leber. La terapia genica rappresenta uno dei progressi più entusiasmanti nella medicina, offrendo la possibilità di migliorare effettivamente la vista piuttosto che solo supportare ciò che rimane. Questo approccio funziona introducendo una copia sana di un gene difettoso direttamente nelle cellule della retina, potenzialmente correggendo il problema genetico sottostante che causa la malattia.^[5]

La svolta più significativa è arrivata con l’approvazione di voretigene neparvovec-rzyl, commercializzato con il nome Luxturna. Questo è stato un momento storico: è diventata la prima terapia genica approvata dalla Food and Drug Administration statunitense per trattare qualsiasi malattia. Luxturna è specificamente progettato per pazienti con amaurosi congenita di Leber causata da mutazioni in entrambe le copie del gene RPE65. Questa particolare forma genetica rappresenta circa il sei percento di tutti i casi di amaurosi congenita di Leber.^[5]

Il gene RPE65 fornisce istruzioni per produrre una proteina essenziale per la vista. Senza che questa proteina funzioni correttamente, le cellule fotorecettrici della retina non possono funzionare correttamente. Quando qualcuno riceve Luxturna, un chirurgo inietta la terapia sotto la retina durante una procedura chiamata vitrectomia. Questo è un tipo comune di chirurgia della retina, ma richiede un oftalmologo con esperienza speciale nella somministrazione della terapia genica. Il gene sano viene trasportato nelle cellule retiniche da un virus modificato reso innocuo. Una volta all’interno delle cellule, il nuovo gene inizia a produrre la proteina mancante.^[8]

Gli studi clinici di Luxturna hanno mostrato risultati notevoli. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento hanno mostrato miglioramenti nella loro capacità di navigare un percorso a ostacoli in condizioni di scarsa illuminazione, un test chiamato test di mobilità multi-luminanza. Sebbene la terapia genica non ripristini completamente la vista normale, i miglioramenti possono cambiare la vita dei pazienti che avevano una perdita della vista estrema. Alcuni bambini che erano quasi ciechi dalla nascita hanno potuto vedere le stelle per la prima volta o identificare oggetti intorno a loro. I miglioramenti visivi sono rimasti stabili per almeno diversi anni dopo il trattamento, anche se i dati a lungo termine sono ancora in fase di raccolta poiché questa terapia è relativamente nuova.^[8]

Oltre al RPE65, i ricercatori stanno lavorando attivamente su terapie geniche per altre forme genetiche dell’amaurosi congenita di Leber. Sono in corso studi clinici per l’amaurosi congenita di Leber causata da mutazioni in altri geni. Per esempio, la terapia genica per LCA5, una delle forme più gravi della condizione, ha mostrato miglioramenti della vista nei primi studi clinici. Alcuni pazienti che erano stati quasi totalmente ciechi dalla nascita hanno acquisito la capacità di vedere e identificare oggetti per la prima volta. L’azienda che sviluppa questa terapia aveva pianificato di arruolare bambini nello studio, riconoscendo che un trattamento più precoce potrebbe fornire risultati ancora migliori.^[11]

Un altro approccio promettente coinvolge la terapia genica per LCA4, causata da mutazioni nel gene AIPL1. Gli studi clinici a Londra hanno trattato bambini di età compresa tra uno e quattro anni, e i risultati hanno mostrato significativi miglioramenti della vista. Questo lavoro suggerisce che la terapia genica può essere efficace anche nei bambini molto piccoli, potenzialmente preservando la vista prima che si verifichino danni estesi. I ricercatori stanno lavorando per ottenere l’approvazione per questa terapia nel Regno Unito.^[11]

Anche la terapia genica per LCA1, causata da mutazioni nel gene GUCY2D, è in fase di studio. I primi risultati degli studi clinici sono stati incoraggianti, offrendo speranza alle famiglie colpite da questa particolare forma genetica. Man mano che la ricerca continua, gli scienziati stanno lavorando per sviluppare terapie geniche mirate ai molti geni diversi che possono causare l’amaurosi congenita di Leber.^[11]

Non tutti i tipi di terapia genica comportano la sostituzione diretta di un gene. Alcuni approcci utilizzano terapie a RNA, che funzionano in modo diverso. Un esempio è sepofarsen, progettato per persone con LCA10 causata da una mutazione specifica nel gene CEP290 (la mutazione IVS26). Questa terapia utilizza quello che viene chiamato oligonucleotide antisenso, che è un piccolo pezzo di materiale genetico che può modificare il modo in cui i geni vengono letti dalle cellule. Gli studi clinici per sepofarsen hanno mostrato efficacia nei test precedenti e ora sono avanzati agli studi di Fase 3, la fase finale prima della potenziale approvazione. Gli studi di Fase 3 confrontano il nuovo trattamento con gli approcci standard attuali in gruppi più ampi di pazienti.^[11]

Il profilo di sicurezza della terapia genica per l’amaurosi congenita di Leber è stato generalmente positivo. Gli studi clinici hanno dimostrato che il trattamento è sicuro per almeno 1,5 anni dopo la somministrazione, con miglioramenti visivi che rimangono stabili nel tempo. Poiché la terapia richiede un intervento chirurgico, ci sono normali rischi chirurgici coinvolti, ma questi sono gestibili con un team chirurgico esperto. La sicurezza a lungo termine continua ad essere monitorata man mano che più pazienti ricevono il trattamento e passa più tempo dai primi trattamenti.^[10]

Gli studi clinici per varie terapie geniche si svolgono in più località, inclusi Stati Uniti, Europa e Regno Unito. L’idoneità del paziente varia a seconda dello studio specifico e della forma genetica della malattia. In generale, i pazienti devono avere un test genetico confermato che dimostri di avere la mutazione specifica mirata da quello studio. Alcuni studi hanno requisiti di età e i medici devono confermare che i pazienti hanno ancora cellule retiniche viventi che potrebbero beneficiare del trattamento. Le famiglie interessate agli studi clinici dovrebbero lavorare con lo specialista oculare del bambino per esplorare le opportunità disponibili.^[11]

Prognosi e Prospettive a Lungo Termine

Quando i genitori ricevono la diagnosi di amaurosi congenita di Leber per il loro bambino, una delle loro prime domande riguarda naturalmente cosa riserva il futuro. Questa condizione rappresenta una delle malattie oculari ereditarie più impegnative, e comprendere il suo decorso previsto aiuta le famiglie a prendere decisioni informate e a prepararsi emotivamente per ciò che le aspetta.^[1]

Le prospettive per i bambini con amaurosi congenita di Leber variano a seconda di diversi fattori, ma il quadro generale comporta un grave deficit visivo che inizia alla nascita o diventa evidente nei primi mesi di vita. Circa un bambino su tre con questa condizione nasce completamente cieco, mentre altri hanno una vista molto scarsa che inizialmente possono utilizzare in qualche misura.^[2] Questa perdita della vista precoce e profonda distingue l’amaurosi congenita di Leber da molte altre condizioni oculari che si sviluppano più tardi nell’infanzia o nell’età adulta.

Nel tempo, la vista residua tende tipicamente a continuare a diminuire. La maggior parte delle persone con amaurosi congenita di Leber sperimenterà una perdita progressiva della vista man mano che invecchia. L’acuità visiva finale raramente raggiunge un livello migliore di quello che i medici misurano come 20/400, il che significa che ciò che una persona con visione normale può vedere chiaramente a 400 piedi di distanza, qualcuno con questo livello di perdita della vista dovrebbe trovarsi a soli 20 piedi di distanza per vederlo con la stessa chiarezza. In effetti, circa un terzo delle persone con questa condizione alla fine non ha alcuna percezione della luce.^[7]

Tuttavia, c’è una variazione importante nella velocità con cui la vista si deteriora e in quanta vista potrebbe essere preservata. Alcune forme di amaurosi congenita di Leber, in particolare quelle legate a specifici cambiamenti genetici, possono progredire più lentamente di altre. In rari casi, le persone possono sperimentare periodi in cui la loro vista migliora effettivamente temporaneamente prima che la tendenza al ribasso complessiva continui.^[8] Queste variazioni rendono difficile prevedere con precisione come cambierà la vista di qualsiasi singolo bambino nel corso degli anni.

L’aspettativa di vita in sé non è tipicamente influenzata dall’amaurosi congenita di Leber quando la condizione colpisce solo gli occhi. La malattia ha un impatto principalmente sulla vista piuttosto che sulla salute generale o sulla durata della vita. Tuttavia, è importante notare che alcune variazioni genetiche che causano l’amaurosi congenita di Leber possono occasionalmente colpire altri sistemi corporei, inclusi i reni, o causare ritardi nello sviluppo. In tali casi, il quadro di salute generale diventa più complesso e richiede il monitoraggio da parte di specialisti oltre ai medici oculistici.^[3]

Progressione Naturale Senza Trattamento

Comprendere come si sviluppa naturalmente l’amaurosi congenita di Leber, senza intervento, aiuta le famiglie a capire cosa aspettarsi e perché la diagnosi precoce è importante. La condizione segue uno schema che inizia a livello genetico, molto prima ancora che un bambino nasca. I cambiamenti genetici che causano questa malattia influenzano il modo in cui la retina si sviluppa e funziona.^[2]

La retina è il tessuto specializzato nella parte posteriore dell’occhio che funziona molto come la pellicola in una macchina fotografica tradizionale, catturando la luce e convertendola in segnali elettrici che il cervello interpreta come immagini. Negli occhi sani, cellule speciali chiamate fotorecettori svolgono questa funzione critica di rilevamento della luce. L’amaurosi congenita di Leber disturba lo sviluppo normale o la funzione di questi fotorecettori, il che significa che la retina non può elaborare correttamente la luce fin dall’inizio della vita o poco dopo la nascita.^[8]

Durante i primi mesi di vita di un bambino colpito, i genitori spesso iniziano a notare che qualcosa è diverso nella vista del loro figlio. Il bambino potrebbe non stabilire un contatto visivo, potrebbe non sembrare seguire con lo sguardo oggetti o volti in movimento, e potrebbe rispondere solo a luci molto brillanti o finestre. Questi primi segni riflettono il fatto che la retina sta già funzionando male o per niente.^[4]

Man mano che il bambino cresce, emergono tipicamente altre caratteristiche distintive. Molti bambini piccoli con amaurosi congenita di Leber sviluppano l’abitudine di premere, strofinare o spingere gli occhi con le dita o le nocche. Questo comportamento, noto clinicamente come riflesso oculo-digitale o segno di Franceschetti, si verifica perché la pressione sugli occhi stimola le cellule fotorecettrici rimanenti a produrre sensazioni di luci lampeggianti chiamate fosfeni. Sebbene questo dia al bambino una qualche forma di stimolazione visiva, la pressione ripetuta può contribuire all’aspetto infossato o incavato degli occhi che spesso si sviluppa nel tempo.^[1]

La retina stessa può inizialmente apparire relativamente normale quando viene esaminata da un oculista, il che a volte può ritardare la diagnosi. Tuttavia, un test speciale chiamato elettroretinogramma, o ERG, rivela la vera portata del problema. Questo test misura l’attività elettrica nella retina, e nell’amaurosi congenita di Leber, i risultati mostrano una risposta elettrica molto scarsa o assente, descritta come un ERG “piatto”. Questo risultato è uno dei segni distintivi della condizione.^[8]

Con il passare dei mesi e degli anni, la retina inizia a mostrare cambiamenti visibili. Le cellule sensibili alla luce continuano a degenerare, il che significa che si rompono e muoiono. I vasi sanguigni che alimentano la retina diventano più stretti e più sottili del normale. Possono apparire aree di pigmentazione anomala, creando un aspetto macchiato. Il nervo ottico, che trasporta i segnali dall’occhio al cervello, può diventare pallido, indicando un danno. Questi cambiamenti riflettono il continuo deterioramento del sistema visivo.^[8]

Altri problemi oculari si sviluppano comunemente insieme ai cambiamenti retinici. Molte persone con amaurosi congenita di Leber sviluppano un’estrema ipermetropia, il che significa che avrebbero bisogno di occhiali molto forti per vedere chiaramente se le loro retine funzionassero correttamente. Le pupille, che normalmente si espandono nell’oscurità e si contraggono in luce brillante, spesso rispondono lentamente o per niente ai cambiamenti di illuminazione. Sono comuni i movimenti oculari rapidi involontari chiamati nistagmo, così come gli occhi che non si allineano correttamente tra loro, una condizione chiamata strabismo.^[1]

In alcuni casi, la cornea—la superficie frontale trasparente dell’occhio—può diventare a forma di cono, una condizione nota come cheratocono. Può verificarsi anche l’opacizzazione del cristallino, chiamata cataratta. Questi problemi aggiuntivi possono ridurre ulteriormente qualsiasi visione limitata che potrebbe essere rimasta.^[3]

Un aspetto preoccupante della progressione naturale riguarda la sensibilità alla luce, chiamata fotofobia. Nonostante abbiano una vista così scarsa, molte persone con amaurosi congenita di Leber trovano le luci brillanti scomode o addirittura dolorose. Questo paradosso può essere particolarmente difficile da comprendere e gestire per le famiglie nella vita quotidiana.^[6]

Possibili Complicazioni

Oltre alla perdita della vista primaria che definisce l’amaurosi congenita di Leber, possono sorgere diverse complicazioni che colpiscono sia gli occhi che, in alcuni casi, altri aspetti della salute. Comprendere queste potenziali complicazioni aiuta le famiglie a vigilare sui segnali di allarme e a cercare cure appropriate quando necessario.

I cambiamenti fisici agli occhi stessi possono portare a problemi aggiuntivi. Lo sviluppo del cheratocono, dove la cornea diventa sottile e si gonfia verso l’esterno in una forma conica, può causare visione distorta e disagio. Nei casi gravi, la cornea può diventare cicatrizzata o addirittura rompersi, richiedendo un trattamento specializzato o un trapianto. Le cataratte che talvolta si sviluppano possono offuscare ulteriormente la vista, anche se la rimozione chirurgica è possibile se ritenuta vantaggiosa.^[4]

L’abitudine persistente di premere o strofinare gli occhi, sebbene comprensibile come modo per i bambini di creare sensazioni visive, può causare una propria serie di problemi. Oltre a contribuire all’aspetto incavato degli occhi, il trauma ripetuto alle strutture oculari potrebbe potenzialmente peggiorare i problemi esistenti o creare nuove lesioni. Tuttavia, questo comportamento è profondamente radicato nel modo in cui la condizione colpisce la percezione visiva, rendendo estremamente difficile per i bambini smettere anche quando i genitori cercano di scoraggiarlo.^[3]

Alcune forme genetiche di amaurosi congenita di Leber sono associate a problemi oltre gli occhi. Alcune mutazioni geniche possono influenzare la funzione renale, richiedendo il monitoraggio da parte di un pediatra o nefrologo. Sono stati segnalati ritardi nello sviluppo in alcuni casi, anche se rimane incerto se questi ritardi derivino direttamente dai cambiamenti genetici o dalle sfide di crescere con una grave perdita della vista. Alcuni bambini possono sperimentare perdita dell’udito, epilessia o difficoltà con lo sviluppo delle capacità motorie.^[4][8]

C’è anche preoccupazione per le complicazioni emotive e psicologiche. Poiché la perdita della vista è presente da un’età così precoce, i bambini con amaurosi congenita di Leber possono diventare socialmente isolati. Non possono vedere i volti degli altri bambini, rendendo più difficile formare connessioni. Potrebbero essere presi in giro o esclusi da attività che gli altri bambini danno per scontate. Queste sfide sociali possono portare a sentimenti di solitudine, frustrazione o tristezza che richiedono attenzione e supporto.^[17]

Alcuni esperti notano che il ritardo nello sviluppo riportato in casi molto rari potrebbe effettivamente essere prevenibile o minimizzato attraverso un intervento precoce. Fornire ai bambini ciechi o ipovedenti ricche opportunità di giocare, esplorare attraverso il tatto e l’udito, e impegnarsi in attività di apprendimento appropriate all’età può aiutare a prevenire ritardi nello sviluppo. Ciò sottolinea l’importanza di non attribuire automaticamente ogni sfida alla condizione genetica stessa quando i fattori ambientali e il supporto precoce possono fare una differenza significativa.^[1]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con l’amaurosi congenita di Leber modella profondamente ogni aspetto dell’esistenza quotidiana, dai primi anni fino all’età adulta. Il grado di impatto varia a seconda di quanta visione funzionale rimane, ma anche piccole quantità di percezione della luce possono essere significative per la navigazione e l’orientamento in ambienti familiari.

Per i neonati e i bambini piccoli con questa condizione, i genitori affrontano sfide uniche nell’aiutare il loro bambino a svilupparsi normalmente nonostante la perdita della vista. Attività semplici che i bambini vedenti imparano attraverso l’osservazione—raggiungere oggetti, gattonare verso cose interessanti, riconoscere i volti—richiedono approcci diversi per i bambini che non possono vedere. I programmi di intervento precoce diventano cruciali, insegnando ai genitori come incoraggiare lo sviluppo del loro bambino attraverso il tatto, il suono e altri sensi. Questi programmi aiutano i bambini a imparare a muoversi con sicurezza nello spazio, comprendere il loro ambiente e sviluppare le competenze fondamentali necessarie per la successiva indipendenza.^[13]

Man mano che i bambini crescono e iniziano la scuola, le sfide evolvono. Leggere e scrivere richiedono l’apprendimento del Braille o l’uso di materiali audio e tecnologia. Muoversi in sicurezza a scuola significa imparare competenze di mobilità, talvolta con un bastone bianco o eventualmente un cane guida. Partecipare a sport o attività di gioco richiede creatività e adattamento. Molti bambini riferiscono di sentirsi diversi dai loro coetanei e di lottare con il desiderio di integrarsi pur avendo bisogno di accomodamenti che li fanno risaltare.^[17]

L’impatto emotivo di vivere con l’amaurosi congenita di Leber non può essere sottovalutato. I bambini e gli adulti con questa condizione affrontano quotidiani promemoria di ciò che non possono fare. Non possono guidare, il che influisce sull’indipendenza e sulle opportunità sociali, in particolare in aree senza trasporti pubblici affidabili. Le scelte di carriera possono essere limitate dai requisiti visivi. Semplici piaceri come guardare film, ammirare la natura o vedere i volti delle persone care sono inaccessibili o gravemente limitati. Alcuni individui descrivono sentimenti di frustrazione quando ricevono elogi eccessivi per compiti ordinari o quando altri esprimono pietà, entrambi i quali possono sembrare umilianti.^[17]

Le sfide pratiche quotidiane includono navigare in ambienti non familiari, leggere segni ed etichette, gestire la cura personale, preparare cibo in sicurezza e accedere a informazioni stampate che non sono disponibili in formati alternativi. La tecnologia ha aperto nuove porte—lettori di schermo, assistenti vocali e app di navigazione GPS aiutano con molti compiti—ma questi strumenti richiedono formazione e non sono sempre disponibili o accessibili economicamente.^[13]

Le relazioni sociali possono essere influenzate in molteplici modi. Stabilire un contatto visivo, una pietra miliare dell’interazione sociale in molte culture, è impossibile. Leggere le espressioni facciali e il linguaggio del corpo richiede altre strategie. Gli appuntamenti e la formazione di relazioni romantiche portano ulteriori ansie riguardo alla divulgazione e all’accettazione. Formare famiglie solleva domande sul trasmettere la condizione ai figli, poiché l’amaurosi congenita di Leber è ereditaria.^[17]

L’occupazione presenta sia sfide che opportunità. Con accomodamenti appropriati e tecnologia assistiva, molte persone con amaurosi congenita di Leber lavorano con successo in vari campi. Tuttavia, trovare datori di lavoro disposti a fare le modifiche necessarie e superare i presupposti su ciò che le persone cieche o gravemente ipovedenti possono fare richiede persistenza e advocacy. Esistono programmi di formazione professionale e servizi di riabilitazione professionale per aiutare, anche se l’accesso a queste risorse varia a seconda della località.^[17][18]

La mobilità è una preoccupazione centrale per tutta la vita. Imparare a viaggiare in modo sicuro e indipendente usando un bastone bianco, un cane guida o altri ausili richiede una formazione estensiva. I sistemi di trasporto pubblico variano ampiamente in accessibilità. Nelle aree rurali o suburbane con opzioni di trasporto limitate, la dipendenza dagli altri per il trasporto può sembrare una significativa perdita di libertà e spontaneità.^[13]

Nonostante queste sfide, molte persone con amaurosi congenita di Leber descrivono di vivere vite appaganti. Sottolineano che avere una perdita della vista dalla nascita o dalla prima infanzia significa che non hanno mai conosciuto la vita in modo diverso, il che può rendere l’adattamento più naturale di quanto potrebbe essere per qualcuno che perde la vista più tardi. Sviluppano forti abilità nei loro sensi rimanenti, costruiscono relazioni significative, perseguono l’istruzione e le carriere, e trovano gioia e scopo. I fattori chiave che supportano risultati positivi includono intervento precoce, forte supporto familiare, accesso alla tecnologia assistiva e alla formazione, e una comunità di supporto che si concentra sulle capacità piuttosto che sulle disabilità.^[17]

Supporto per le Famiglie che Considerano gli Studi Clinici

Per le famiglie di bambini con amaurosi congenita di Leber, la possibilità di partecipare a studi clinici rappresenta una speranza per trattamenti che potrebbero preservare o addirittura migliorare la vista. Comprendere cosa comportano gli studi clinici e come le famiglie possono supportare i loro cari attraverso questo processo è una parte importante dell’esplorazione di tutte le opzioni disponibili.

Gli studi clinici sono studi di ricerca progettati per testare se nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Per l’amaurosi congenita di Leber, molti studi attuali si concentrano sulla terapia genica—trattamenti che tentano di correggere o compensare i geni difettosi che causano la condizione. Lo sviluppo del voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna), la prima terapia genica approvata per una forma specifica di amaurosi congenita di Leber causata da mutazioni RPE65, è avvenuto attraverso studi clinici che hanno mostrato miglioramenti significativi della vista nei partecipanti.^[5][10]

Le famiglie dovrebbero comprendere che gli studi clinici hanno diverse fasi, ciascuna con scopi specifici. Gli studi di fase iniziale si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando se un trattamento causa effetti collaterali dannosi. Le fasi successive testano l’efficacia e confrontano i nuovi trattamenti con le opzioni esistenti. I criteri di partecipazione sono spesso rigorosi—gli studi possono accettare solo pazienti con mutazioni genetiche specifiche, all’interno di determinate fasce di età, o che mantengono quantità particolari di tessuto retinico. Non ogni bambino con amaurosi congenita di Leber si qualificherà per ogni studio.^[12]

Quando si considera la partecipazione a uno studio clinico, le famiglie traggono beneficio dal comprendere a fondo cosa comporta il coinvolgimento. Gli studi richiedono visite multiple a centri medici specializzati, che potrebbero essere lontani da casa. Le procedure possono essere invasive—la terapia genica per l’amaurosi congenita di Leber comporta tipicamente un intervento chirurgico per iniettare l’agente terapeutico sotto la retina. Le visite di follow-up e i test possono continuare per mesi o anni. Non ci sono garanzie di beneficio, e alcuni partecipanti possono ricevere trattamenti placebo come parte del disegno della ricerca.^[12]

I parenti svolgono un ruolo cruciale nell’aiutare i pazienti a navigare le opportunità degli studi clinici. I genitori possono iniziare assicurandosi che il loro bambino riceva test genetici per identificare la mutazione specifica che causa la loro amaurosi congenita di Leber. Questa informazione determina quali studi potrebbero essere rilevanti. Possono ricercare studi disponibili attraverso registri e comunicare con l’oftalmologo del loro bambino riguardo a potenziali corrispondenze. Mantenere cartelle cliniche dettagliate e avere risultati di test recenti prontamente disponibili semplifica il processo di screening quando sorgono opportunità di studio.^[11]

Il supporto emotivo è altrettanto importante quanto l’aiuto logistico. Partecipare a uno studio clinico può portare speranza, ma anche ansia per le procedure, delusione se non accettati, o frustrazione se il trattamento non funziona come sperato. I membri della famiglia dovrebbero essere preparati a discutere apertamente di questi sentimenti, aiutando i pazienti a mantenere aspettative realistiche pur sentendosi supportati nella loro decisione di provare.^[12]

Diversi recenti progressi hanno creato ottimismo per nuove opzioni di trattamento. Terapie geniche che mirano a diverse mutazioni oltre RPE65 sono in fase di sviluppo. I ricercatori stanno esplorando terapie per LCA5, LCA10 causata da mutazioni CEP290, e LCA4 causata da mutazioni AIPL1, tra gli altri. Alcuni di questi trattamenti sperimentali hanno mostrato risultati promettenti in studi iniziali, con bambini che erano quasi completamente ciechi che hanno acquisito visione funzionale per la prima volta.^[11]

Le famiglie dovrebbero anche essere consapevoli che i risultati degli studi clinici contribuiscono alla conoscenza scientifica anche quando i singoli partecipanti non sperimentano miglioramenti drammatici. Ogni persona che partecipa aiuta i ricercatori a comprendere di più sulla malattia e a perfezionare i trattamenti futuri. Questo impatto più ampio può fornire significato alle famiglie, sapendo che stanno contribuendo a progressi che potrebbero aiutare altri in futuro.

Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

L’amaurosi congenita di Leber è tipicamente presente dal momento in cui nasce un bambino, anche se i genitori potrebbero non notare nulla di insolito immediatamente. Molti bambini con questa condizione iniziano a mostrare segni entro i primi mesi di vita. Se notate che il vostro neonato non sembra rispondere agli stimoli visivi, non stabilisce contatto oculare o non segue gli oggetti in movimento con gli occhi, questi potrebbero essere segnali precoci che qualcosa sta influenzando la sua vista.^[1]

Uno dei comportamenti più caratteristici che i genitori spesso notano è che il loro bambino si strofina o si preme frequentemente gli occhi con i pugni o le dita, anche quando non è stanco. Mentre tutti i bambini si strofinano gli occhi qualche volta, i bambini con LCA lo fanno molto più spesso perché la pressione crea lampi di luce che le loro retine danneggiate possono produrre. Questo comportamento è così comune nell’LCA che i medici hanno un nome speciale per indicarlo: segno oculo-digitale di Franceschetti.^[2]

Potreste anche osservare altri segni preoccupanti negli occhi del vostro bambino. I suoi occhi potrebbero tremare o muoversi rapidamente in modo involontario, condizione che i medici chiamano nistagmo. Gli occhi potrebbero non essere allineati correttamente, puntando in direzioni diverse, una condizione nota come strabismo. Il vostro bambino potrebbe anche sembrare insolitamente infastidito dalla luce intensa, strizzando gli occhi o voltandosi più di altri bambini. Questa sensibilità alla luce è chiamata fotofobia.^[2]

Un altro indizio importante è come le pupille del vostro bambino reagiscono ai cambiamenti di luce. Normalmente, le pupille si restringono con la luce intensa e si dilatano con la luce fioca, adattandosi rapidamente al variare delle condizioni di illuminazione. Nei bambini con LCA, questa risposta pupillare è molto lenta oppure non avviene affatto. Un oculista può verificarlo durante una visita.^[1]

Alcune forme di LCA influenzano la vista fin dall’inizio, con i bambini che mostrano una grave compromissione visiva o addirittura cecità completa alla nascita. Circa uno su tre bambini nati con LCA ha cecità dalla nascita. Altre forme potrebbero non influenzare la vista fino a quando il bambino ha circa sei mesi, dando ai genitori alcuni mesi prima di notare problemi. In casi più rari, alcuni tipi di LCA causati da specifici cambiamenti genetici, come quelli che coinvolgono il gene RPE65, potrebbero influenzare prima la visione notturna prima di progredire e impattare la vista in tutte le condizioni di illuminazione.^[4][5]

Metodi Diagnostici

Quando portate il vostro bambino a vedere uno specialista oculistico, inizierà con un esame oculare approfondito. Questo include l’esame dell’esterno degli occhi del vostro bambino così come l’esame delle strutture interne. Il medico verificherà come si muovono gli occhi, come le pupille rispondono alla luce e se gli occhi sono allineati correttamente. Guarderà anche la parte posteriore dell’occhio dove si trova la retina—il tessuto sensibile alla luce che è colpito nell’LCA.^[2]

Curiosamente, quando i medici esaminano per la prima volta i bambini con LCA, la retina spesso appare relativamente normale. Questo può essere confuso perché anche se la retina sembra a posto, non sta funzionando correttamente. Man mano che i bambini con LCA crescono, i cambiamenti diventano più visibili. La retina può mostrare assottigliamento, insoliti pattern di pigmentazione che sembrano screziati o mostrano forme simili a ossa, e i vasi sanguigni nella retina possono diventare più stretti del normale. Il nervo ottico, che trasporta i segnali dall’occhio al cervello, può anche apparire pallido.^[5][8]

Poiché l’aspetto della retina da solo non è sufficiente per confermare l’LCA, specialmente nei neonati molto piccoli, i medici si affidano a un test speciale chiamato elettroretinogramma, o ERG. Questo test è cruciale per diagnosticare l’LCA ed è spesso considerato essenziale per confermare la condizione. L’ERG misura l’attività elettrica nella retina per vedere quanto bene sta funzionando.^[3]

Durante un test ERG, gli occhi del vostro bambino verranno prima dilatati con speciali gocce oculari per rendere le pupille più grandi. Poi, una lente a contatto speciale viene posizionata su ogni occhio per misurare come la retina risponde a diversi tipi e quantità di luce. Il test controlla la funzione della retina in varie condizioni di illuminazione per determinare quali parti non stanno funzionando normalmente. Nei bambini con LCA, l’ERG mostra tipicamente poca o nessuna attività elettrica, a volte descritta come ERG “piatto”, il che significa che la retina sta a malapena funzionando o non sta funzionando affatto.^[4][5]

L’oculista del vostro bambino può anche eseguire una scansione di tomografia a coerenza ottica, nota come OCT. Questo è un test di imaging non invasivo che utilizza luce riflessa per creare immagini dettagliate della parte posteriore degli occhi del vostro bambino, inclusi gli strati della retina. Questo aiuta il medico a vedere la struttura della retina in grande dettaglio e può mostrare cambiamenti che non sono visibili durante un normale esame oculare.^[2]

Dopo che i test oculari iniziali suggeriscono l’LCA, il test genetico diventa molto importante. L’LCA può essere causata da cambiamenti in quasi 30 geni diversi, e sapere quale gene specifico è coinvolto può aiutare i medici a prevedere come potrebbe progredire la malattia e se il vostro bambino potrebbe essere idoneo per certi trattamenti. Il test genetico viene effettuato attraverso un campione di sangue, e i risultati possono identificare quale mutazione genetica sta causando l’LCA del vostro bambino.^[5][8]

I geni più comuni associati all’LCA sono CEP290, CRB1, GUCY2D e RPE65. Tuttavia, nonostante si testino tutti i geni noti dell’LCA, circa il 30 percento delle persone con LCA non ha ancora una causa genetica identificata, suggerendo che ci sono altri geni che i ricercatori non hanno ancora scoperto.^[1][3]

Poiché l’LCA può a volte essere confusa con altre condizioni oculari che influenzano la vista dei bambini, lo specialista oculistico del vostro bambino potrebbe aver bisogno di escludere altre possibilità. Questo processo è chiamato diagnosi differenziale. Le condizioni che potrebbero verificare includono daltonismo, ptosi palpebrale (palpebre cadenti), retinite pigmentosa (un’altra malattia retinica ereditaria che di solito appare più tardi nell’infanzia o nell’età adulta), e diverse sindromi genetiche che colpiscono più sistemi corporei, come la sindrome di Joubert e la sindrome di Zellweger.^[2]

La consulenza genetica è una parte importante del processo diagnostico. Un consulente genetico può aiutare voi e la vostra famiglia a comprendere come viene ereditata l’LCA e cosa significa per il vostro bambino e per eventuali futuri figli che potreste avere. Poiché l’LCA è quasi sempre ereditata con un pattern autosomico recessivo, entrambi i genitori tipicamente portano una copia di un gene alterato ma non hanno loro stessi problemi di vista. Ogni figlio di due genitori portatori ha una probabilità del 25 percento di ereditare entrambi i geni alterati e sviluppare l’LCA.^[1][5]

In alcuni rari casi, certe mutazioni genetiche che causano l’LCA possono anche influenzare altre parti del corpo oltre agli occhi. Alcuni bambini possono avere ritardi nello sviluppo, problemi renali o altri problemi di salute. Per questo motivo, è importante che i bambini diagnosticati con LCA siano valutati da un pediatra che ha esperienza con malattie ereditarie. Questo assicura che qualsiasi altra preoccupazione per la salute sia identificata e affrontata precocemente.^[5][8]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i ricercatori sviluppano nuovi trattamenti per l’LCA, incluse le terapie geniche sperimentali, devono selezionare attentamente quali pazienti possono partecipare agli studi clinici. I test diagnostici utilizzati per qualificare i pazienti per questi studi sono simili a quelli utilizzati per la diagnosi regolare ma spesso comportano valutazioni aggiuntive dettagliate.

Prima di tutto, gli studi clinici richiedono test genetici per confermare non solo che un paziente ha l’LCA ma anche per identificare l’esatta mutazione genetica coinvolta. Molti studi clinici sono progettati per trattare forme genetiche specifiche di LCA. Per esempio, gli studi che testano la terapia genica per mutazioni nel gene RPE65 possono accettare solo pazienti che hanno mutazioni confermate in entrambe le copie di quel gene specifico. Allo stesso modo, gli studi per CEP290, LCA5, GUCY2D o altre mutazioni genetiche richiedono conferma genetica prima dell’arruolamento.^[5][11]

Gli studi clinici richiedono anche test ERG di base per documentare quanta funzione retinica ha il paziente prima dell’inizio del trattamento. L’ERG fornisce misurazioni oggettive dell’attività elettrica nella retina, il che aiuta i ricercatori a determinare se il trattamento sta funzionando confrontando i risultati prima e dopo la terapia. Anche se molti pazienti con LCA hanno letture ERG molto basse o piatte, queste misurazioni di base vengono comunque registrate.^[5]

Il test della funzione visiva è un’altra componente chiave della qualificazione agli studi clinici. I ricercatori hanno bisogno di misurare quanta vista ha un paziente all’inizio dello studio. Per i pazienti con un po’ di vista residua, i test visivi standard potrebbero includere la lettura di tabelle oculistiche o l’uso di attrezzature speciali per misurare l’acuità visiva (quanto chiaramente possono vedere). Tuttavia, molti bambini con LCA non possono eseguire test visivi standard perché la loro vista è troppo gravemente compromessa.^[5]

Per gli studi clinici di terapia genica, i ricercatori hanno sviluppato test visivi speciali progettati per persone con vista molto limitata. Un test importante è chiamato test di mobilità multi-luminanza, o MLMT. In questo test, i pazienti navigano attraverso un percorso a ostacoli in diverse condizioni di illuminazione—dalla luce intensa alla luce molto fioca. I ricercatori misurano quanto bene i pazienti possono muoversi attraverso il percorso senza urtare gli ostacoli, il che dà una misura pratica della loro vista funzionale. Questo test è stato utilizzato negli studi clinici per la terapia genica RPE65 per mostrare se la vista dei pazienti è migliorata dopo il trattamento.^[5][8]

Test di imaging come le scansioni OCT potrebbero anche essere richiesti per l’arruolamento negli studi clinici. Queste scansioni mostrano la struttura della retina in dettaglio, aiutando i ricercatori a capire quanto tessuto retinico rimane. Affinché la terapia genica funzioni, devono esserci abbastanza cellule retiniche vive per ricevere e beneficiare del trattamento. Se la retina è degenerata troppo, con troppe poche cellule rimanenti, la terapia genica potrebbe non essere efficace.^[2]

Alcuni studi clinici hanno requisiti di età, accettando solo pazienti entro determinati intervalli di età. Per esempio, alcuni studi potrebbero concentrarsi su bambini piccoli le cui retine hanno ancora una struttura relativamente intatta, mentre altri potrebbero includere bambini più grandi o adulti. I requisiti esatti variano a seconda degli obiettivi dello studio e di ciò che i ricercatori stanno cercando di apprendere sul trattamento.^[10][11]

Studi Clinici in Corso sull’Amaurosi Congenita di Leber

L’amaurosi congenita di Leber è una malattia oculare genetica rara che colpisce principalmente la retina, lo strato di tessuto nella parte posteriore dell’occhio responsabile della visione. Questa condizione è presente dalla nascita o dalla prima infanzia ed è caratterizzata da grave compromissione visiva o cecità. La malattia progredisce man mano che le cellule fotorecettrici nella retina, che rilevano la luce e i colori, si deteriorano nel tempo. Le persone con questa condizione possono anche sperimentare altri sintomi oculari come il nistagmo, un movimento involontario degli occhi, e sensibilità alla luce. Con il progredire della malattia, la capacità di percepire luce e colori diminuisce ulteriormente, portando a significative difficoltà visive.

Attualmente è disponibile 1 studio clinico per l’amaurosi congenita di Leber.

Studio sull’efficacia e la sicurezza di Sepofarsen per pazienti con amaurosi congenita di Leber causata da una specifica mutazione genetica

Localizzazione: Belgio, Francia, Germania, Paesi Bassi

Questo studio clinico si concentra su una condizione oculare rara chiamata amaurosi congenita di Leber (LCA), un disturbo genetico che colpisce la visione fin dalla giovane età. Lo studio riguarda specificamente una mutazione nel gene CEP290, nota come mutazione c.2991+1655A>G (p.Cys998X). Il trattamento in fase di sperimentazione si chiama Sepofarsen, conosciuto anche con il nome in codice QR-110.

Sepofarsen è un tipo di farmaco chiamato oligonucleotide antisenso, progettato per colpire e correggere mutazioni genetiche specifiche. Viene somministrato come soluzione per iniezione direttamente nell’occhio, un metodo noto come uso intravitreale. Il farmaco è una terapia basata su RNA che mira a correggere il difetto genetico sottostante a livello molecolare, migliorando o stabilizzando così la visione nei soggetti affetti.

Lo scopo di questo studio è valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Sepofarsen in individui con LCA causata dalla specifica mutazione CEP290. I partecipanti allo studio riceveranno Sepofarsen o un placebo, e lo studio sarà condotto in modalità doppio cieco, il che significa che né i partecipanti né i ricercatori sapranno chi sta ricevendo il trattamento effettivo. Lo studio durerà 12 mesi, durante i quali i partecipanti saranno sottoposti a varie valutazioni per monitorare i cambiamenti nella loro visione e nella salute oculare generale.

Durante lo studio, i ricercatori misureranno i cambiamenti nell’acuità visiva, ovvero la chiarezza o nitidezza della visione, utilizzando un test chiamato Freiburg Acuity and Contrast Test (FrACT). Valuteranno anche altri aspetti della visione, come la sensibilità alla luce e al contrasto, e raccoglieranno feedback dai partecipanti sulla loro percezione di eventuali cambiamenti nella loro visione.

Criteri di inclusione

Possono partecipare allo studio:

• Adulti (18 anni o più) disposti e in grado di fornire il consenso informato, oppure bambini (da 6 a meno di 18 anni) con un genitore o tutore legale che può dare il permesso scritto per la partecipazione del bambino
• Persone disposte a seguire le regole dello studio, partecipare alle visite e completare tutte le valutazioni previste
• Maschi o femmine con diagnosi confermata di amaurosi congenita di Leber tipo 10 (LCA10) e una specifica mutazione genetica, confermata da un test genetico
• Visione misurata come BCVA (miglior acuità visiva corretta) uguale o peggiore di un certo livello (da 20/50 al contare le dita o movimenti della mano)
• Condizione patologica simile in entrambi gli occhi
• Uno strato nucleare esterno (ONL) rilevabile nella parte centrale della retina
• Mezzi oculari trasparenti e dilatazione pupillare sufficiente per consentire immagini di buona qualità della retina
• Le donne in età fertile e gli uomini fertili devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio

Criteri di esclusione

Non possono partecipare allo studio:

• Pazienti con qualsiasi altra malattia oculare oltre all’amaurosi congenita di Leber
• Pazienti che hanno subito interventi chirurgici oculari negli ultimi 6 mesi
• Pazienti che stanno già partecipando a un altro studio clinico
• Pazienti con una storia di gravi reazioni allergiche ai farmaci
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Pazienti con diabete o ipertensione non controllati
• Pazienti con qualsiasi malattia grave che potrebbe interferire con lo studio
• Pazienti che non possono seguire le procedure dello studio o partecipare a tutte le visite

Come si svolge lo studio

Lo studio prevede diverse fasi:

• Adesione allo studio: Al momento dell’iscrizione, riceverete informazioni sullo scopo dello studio, le procedure e il vostro ruolo. Sarà necessario fornire il consenso informato (o il consenso del genitore/tutore per i minori)
• Valutazione iniziale: Verrà effettuata una valutazione iniziale per confermare l’idoneità, verificare la diagnosi di LCA e assicurarsi che soddisfiate i criteri visivi specifici
• Randomizzazione: Sarete assegnati casualmente a ricevere Sepofarsen o un placebo tramite iniezione intravitreale
• Fase di trattamento: Riceverete iniezioni in un occhio per un periodo di 12 mesi, durante il quale la vostra visione e salute oculare saranno attentamente monitorate
• Controlli regolari: Parteciperete a visite regolari per valutare la vostra visione e la salute oculare generale, inclusi test per misurare l’acuità visiva, la sensibilità retinica e la sensibilità al contrasto
• Valutazione finale: Alla fine dei 12 mesi, verrà condotta una valutazione finale per determinare l’efficacia del trattamento

Sintesi

Attualmente è disponibile un importante studio clinico per i pazienti con amaurosi congenita di Leber causata da una specifica mutazione nel gene CEP290. Questo studio rappresenta un’opportunità significativa per coloro che soffrono di questa rara condizione genetica, offrendo accesso a una terapia innovativa basata su RNA.

Lo studio è condotto in quattro paesi europei (Belgio, Francia, Germania e Paesi Bassi), rendendo il trattamento accessibile a un numero maggiore di pazienti nella regione. Il farmaco Sepofarsen rappresenta un approccio terapeutico promettente che mira a correggere il difetto genetico sottostante a livello molecolare, piuttosto che trattare semplicemente i sintomi.

È importante notare che lo studio richiede criteri di inclusione specifici, in particolare la presenza della mutazione genetica c.2991+1655A>G nel gene CEP290. I pazienti interessati dovrebbero consultare il proprio medico oculista per verificare se soddisfano i criteri di idoneità e per discutere i potenziali benefici e rischi della partecipazione.

La durata dello studio di 12 mesi consente un monitoraggio approfondito dell’efficacia e della sicurezza del trattamento, fornendo dati preziosi che potrebbero portare a nuove opzioni terapeutiche per questa grave condizione che colpisce la visione fin dalla nascita.