Tirosin Chinasi 3 Fms-simile Positiva

La leucemia mieloide acuta positiva alla tirosin chinasi 3 fms-simile è una forma di tumore del sangue in cui cambiamenti genetici nel gene FLT3 innescano la crescita incontrollata di cellule ematiche immature, creando sfide terapeutiche che i ricercatori stanno cercando di superare con nuove terapie mirate.

Epidemiologia

La leucemia mieloide acuta positiva alla tirosin chinasi 3 fms-simile, spesso chiamata LMA FLT3-positiva, colpisce una porzione significativa delle persone a cui viene diagnosticato questo tumore del sangue. Capire quanto siano comuni questi cambiamenti genetici aiuta i medici e i ricercatori a sviluppare approcci di cura migliori.

Tra gli adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (un tumore in cui il midollo osseo produce troppe cellule ematiche immature che non possono funzionare correttamente), circa il 30% presenta mutazioni nel gene FLT3. Questo rende le mutazioni FLT3 uno dei cambiamenti genetici più frequenti in questo tipo di tumore.^[1]^[5] Queste mutazioni compaiono in persone con strutture cromosomiche altrimenti normali, rendendo i test genetici essenziali per una diagnosi corretta.

Ci sono due tipi principali di mutazioni FLT3 che i medici cercano quando testano i pazienti. Il tipo più comune si chiama FLT3-ITD (duplicazione tandem interna), che si verifica in circa il 25-30% dei casi di LMA negli adulti. Il secondo tipo, noto come FLT3-TKD (mutazione del dominio della tirosin chinasi), appare meno frequentemente, interessando solo il 5-10% dei pazienti con LMA.^[5]^[8] In situazioni rare, una piccola percentuale di pazienti può avere entrambi i tipi di mutazioni contemporaneamente, il che tende a portare a esiti peggiori rispetto ad avere una sola mutazione.^[3]

La fascia d’età dei pazienti colpiti da LMA FLT3-positiva include tipicamente adulti giovani e di mezza età, anche se la malattia può manifestarsi a qualsiasi età. Gli studi clinici che esaminano i trattamenti per questa condizione si sono spesso concentrati su pazienti tra i 18 e i 59 anni, suggerendo che questa rappresenta una porzione significativa di coloro a cui viene diagnosticata la mutazione.^[3]

Cause

La causa principale della leucemia mieloide acuta FLT3-positiva risiede nei cambiamenti alle istruzioni genetiche che controllano come le cellule del sangue crescono e si sviluppano. Queste mutazioni genetiche creano problemi nel normale processo di formazione delle cellule ematiche, portando al cancro.

Il gene FLT3 normalmente fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata recettore della tirosin chinasi 3 fms-simile, che si trova sulla superficie di alcune cellule del sangue. Questo recettore appartiene a una famiglia di proteine chiamate tirosin chinasi di tipo III, che agiscono come interruttori che controllano quando le cellule devono crescere, dividersi o maturare in tipi cellulari specializzati.^[3] Nel midollo osseo sano, questa proteina aiuta a regolare la produzione e lo sviluppo delle cellule staminali del sangue e dei precursori delle cellule ematiche precoci.

Quando si verificano mutazioni nel gene FLT3, la proteina risultante rimane bloccata in una posizione “accesa”, inviando costantemente segnali di crescita anche quando non sono necessari. La mutazione FLT3-ITD coinvolge una sezione di codice genetico che si duplica e si reinserisce nel gene, creando una proteina anormalmente lunga. Questa sezione duplicata interrompe il normale meccanismo di spegnimento del recettore. La mutazione FLT3-TKD, d’altra parte, comporta cambiamenti in specifici elementi costitutivi nella parte del gene che controlla l’attività enzimatica.^[5]^[8]

Queste mutazioni fanno sì che il recettore FLT3 si attivi continuamente senza aver bisogno del suo innesco normale. Questa attivazione costitutiva significa che il recettore è sempre “acceso”, inondando la cellula con segnali di proliferazione e sopravvivenza, indipendentemente dal fatto che tale crescita sia appropriata.^[4]

Il recettore FLT3 costantemente attivo innesca diverse vie di segnalazione importanti all’interno delle cellule leucemiche. Una via principale coinvolge proteine chiamate STAT5 e PIM, che promuovono la sopravvivenza e la crescita cellulare. Un’altra coinvolge la via PI3K-AKT, che impedisce alle cellule di morire e le incoraggia a moltiplicarsi. Questi segnali sovrapposti creano una spinta potente verso la rapida divisione cellulare proteggendo simultaneamente le cellule tumorali dai normali processi di morte che eliminerebbero le cellule anormali.^[4]

Le mutazioni FLT3 possono verificarsi insieme ad altri cambiamenti genetici nei pazienti con LMA. Queste mutazioni appaiono spesso insieme ad alterazioni in geni chiamati NPM1, CEBPA e varie anomalie cromosomiche.^[3] La combinazione di diverse mutazioni può influenzare quanto aggressivo diventa il cancro e quanto bene risponde al trattamento.

⚠️ Importante

Le mutazioni FLT3 non sono ereditarie né vengono trasmesse dai genitori ai figli. Questi cambiamenti genetici si sviluppano spontaneamente nelle cellule del sangue durante la vita di una persona. Il fattore scatenante esatto che causa il verificarsi di queste mutazioni non è completamente compreso, anche se potrebbero avere un ruolo fattori che influenzano la stabilità del DNA nelle cellule che formano il sangue.

Fattori di rischio

A differenza di alcune malattie in cui le scelte di stile di vita o le esposizioni ambientali aumentano chiaramente il rischio, la LMA FLT3-positiva si sviluppa da mutazioni genetiche spontanee che si verificano senza cause prevenibili evidenti. Tuttavia, sono stati osservati alcuni schemi in chi sviluppa queste mutazioni.

La presenza di altre mutazioni genetiche può creare un ambiente in cui le mutazioni FLT3 hanno maggiori probabilità di verificarsi o avere un impatto maggiore. I pazienti con LMA che hanno cromosomi dall’aspetto normale all’esame di laboratorio standard sono particolarmente incoraggiati a sottoporsi al test FLT3, poiché queste mutazioni sono comuni in questo gruppo.^[3] Questo suggerisce che l’assenza di grandi riarrangiamenti cromosomici possa in qualche modo essere correlata allo sviluppo delle mutazioni FLT3.

I pazienti le cui cellule della LMA mostrano altre mutazioni molecolari, in particolare nel gene NPM1, spesso presentano anche mutazioni FLT3. Mentre le mutazioni NPM1 sono generalmente considerate un fattore prognostico favorevole quando si verificano da sole, la presenza di FLT3-ITD insieme a NPM1 cambia significativamente le prospettive, evidenziando come questi fattori genetici interagiscono.^[3]

L’età sembra avere un certo ruolo nello sviluppo della LMA FLT3-positiva, con la condizione che colpisce gli adulti in un’ampia fascia di età ma mostra particolare rilevanza negli adulti giovani e di mezza età. La malattia può verificarsi anche negli adulti più anziani, anche se gli approcci terapeutici possono differire in base alla salute generale del paziente e alla capacità di tollerare una terapia intensiva.

Non ci sono prove che fattori comportamentali come il fumo, la dieta o l’esercizio fisico influenzino direttamente se qualcuno sviluppa mutazioni FLT3 nella propria LMA. Allo stesso modo, le mutazioni non sono contagiose e non possono diffondersi da una persona all’altra come una malattia infettiva.

Sintomi

I sintomi della leucemia mieloide acuta FLT3-positiva derivano dall’accumulo di cellule ematiche immature e non funzionanti nel midollo osseo e nel flusso sanguigno. Queste cellule anormali soppiantano le cellule ematiche sane, portando a vari problemi in tutto il corpo.

I pazienti possono sperimentare stanchezza e debolezza a causa dell’anemia, che si verifica quando non ci sono abbastanza globuli rossi sani per trasportare ossigeno ai tessuti del corpo. Questa carenza di cellule che trasportano ossigeno può rendere anche le attività semplici estenuanti e può causare mancanza di respiro durante i movimenti normali.

La mancanza di globuli bianchi funzionali rende i pazienti più vulnerabili alle infezioni. Poiché il midollo osseo produce blasti immaturi invece di globuli bianchi che combattono le infezioni, il corpo non può difendersi adeguatamente da batteri, virus e altri microrganismi. I pazienti possono sviluppare infezioni frequenti, febbre o infezioni che non migliorano con il trattamento standard.

I problemi di sanguinamento e lividi si verificano quando il midollo osseo non può produrre piastrine adeguate, le cellule del sangue responsabili della coagulazione. I pazienti potrebbero notare lividi insoliti che compaiono senza lesioni, piccole macchie rosse sulla pelle chiamate petecchie, gengive sanguinanti, epistassi frequenti o mestruazioni abbondanti nelle donne. Anche piccoli tagli possono impiegare più tempo del normale per smettere di sanguinare.

Alcuni pazienti sperimentano dolore osseo o articolare poiché la popolazione in espansione di cellule anormali nel midollo crea pressione. Altri possono notare linfonodi gonfi, milza o fegato ingrossati o una sensazione di pienezza nell’addome. In alcuni casi, le cellule leucemiche possono diffondersi oltre il midollo osseo e il sangue, colpendo le gengive, la pelle o altri organi.

La perdita di peso senza provare, sudorazioni notturne e perdita di appetito sono sintomi generali comuni che molti pazienti oncologici sperimentano. Questi sintomi riflettono la risposta del corpo alla malattia e le richieste energetiche delle cellule tumorali che si dividono rapidamente.

La LMA FLT3-positiva, in particolare con la mutazione ITD, è spesso associata a un numero elevato di globuli bianchi che circolano nel sangue, sebbene queste cellule siano immature e non possano funzionare correttamente.^[4] Questo alto numero di globuli bianchi potrebbe non causare sintomi specifici di per sé, ma indica una malattia aggressiva che richiede attenzione immediata.

Prevenzione

Poiché la leucemia mieloide acuta FLT3-positiva deriva da mutazioni genetiche spontanee che si sviluppano nelle cellule del sangue durante la vita di una persona, non esistono metodi comprovati per prevenire il verificarsi di queste mutazioni. I cambiamenti genetici avvengono all’interno delle cellule del midollo osseo senza fattori scatenanti esterni noti che possono essere evitati.

A differenza di alcuni tumori in cui i programmi di screening aiutano a rilevare precocemente la malattia nelle persone senza sintomi, non esiste un test di screening di routine raccomandato per la LMA nella popolazione generale. La malattia si sviluppa tipicamente rapidamente e i suoi sintomi richiedono una valutazione medica, portando alla diagnosi.

Per i pazienti già diagnosticati con LMA FLT3-positiva, tuttavia, il monitoraggio continuo e il trattamento appropriato possono aiutare a prevenire complicazioni e progressione della malattia. Il follow-up medico regolare consente ai medici di monitorare quanto bene funziona il trattamento e rilevare precocemente eventuali segni di ritorno della malattia, quando l’intervento può essere più efficace.

I pazienti sottoposti a trattamento per LMA FLT3-positiva dovrebbero seguire attentamente le raccomandazioni del loro team sanitario, incluso assumere i farmaci esattamente come prescritto, partecipare a tutti gli appuntamenti programmati e segnalare prontamente eventuali sintomi nuovi o in peggioramento. Questa vigilanza aiuta a prevenire complicazioni e consente aggiustamenti tempestivi al piano di trattamento.

Alcune ricerche si sono concentrate sulla terapia di mantenimento dopo il trattamento iniziale per prevenire le ricadute. Ad esempio, studi hanno esaminato se continuare i farmaci inibitori di FLT3 dopo il trapianto di cellule staminali possa ridurre il rischio che la malattia ritorni.^[5] Queste strategie di mantenimento rappresentano una forma di prevenzione secondaria, volta a prevenire la recidiva nei pazienti che hanno già avuto la malattia.

Mantenere la salute generale attraverso una buona alimentazione, un riposo adeguato e misure di prevenzione delle infezioni diventa particolarmente importante per i pazienti con LMA FLT3-positiva. Sebbene queste misure non prevengano lo sviluppo della malattia, aiutano i pazienti a tollerare meglio il trattamento e riducono il rischio di complicazioni durante la terapia.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della leucemia mieloide acuta FLT3-positiva coinvolge cambiamenti complessi a livello molecolare e cellulare che trasformano il normale sviluppo delle cellule del sangue in un processo canceroso. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché la malattia si comporta come fa e guida lo sviluppo del trattamento.

Nel midollo osseo sano, il recettore FLT3 normalmente richiede l’attivazione da parte di una proteina specifica chiamata ligando FLT3 per funzionare. Quando questo ligando si attacca al recettore, fa sì che due recettori FLT3 si accoppino insieme, innescando una cascata di segnali chimici all’interno della cellula. Questi segnali sono attentamente controllati e dicono alle cellule staminali del sangue quando dividersi, sopravvivere o maturare in tipi di cellule ematiche specializzate.^[2]

Quando sono presenti mutazioni FLT3-ITD o FLT3-TKD, il recettore non ha più bisogno del ligando per diventare attivo. La mutazione FLT3-ITD crea un recettore anormalmente lungo che si accoppia costantemente con sé stesso e invia continuamente segnali di crescita. Questa attivazione costitutiva significa che il recettore è sempre “acceso”, inondando la cellula con segnali di proliferazione e sopravvivenza, indipendentemente dal fatto che tale crescita sia appropriata.^[4]

La ricerca ha rivelato una complessità aggiuntiva nel modo in cui FLT3-ITD guida la leucemia. La proteina FLT3 mutata può reclutare altri meccanismi cellulari per modificare i geni che vengono attivati o disattivati nelle cellule leucemiche. Ad esempio, FLT3-ITD può reclutare una proteina chiamata p300 su geni specifici, che poi aggiunge etichette chimiche chiamate gruppi acetile alle proteine che impacchettano il DNA. Queste modifiche rendono alcuni geni più accessibili per l’attivazione, incluso CHK1, un gene coinvolto nell’aiutare le cellule a rispondere ai danni al DNA.^[4] Questo rappresenta un meccanismo epigenetico—un modo di cambiare l’attività genica senza alterare la sequenza del DNA stesso.

L’attivazione di CHK1 da parte di FLT3-ITD aiuta a spiegare come le cellule leucemiche affrontano lo stress creato dalla loro stessa rapida divisione. Le cellule tumorali che si dividono rapidamente sperimentano qualcosa chiamato stress da replicazione del DNA, in cui il meccanismo che copia il DNA fatica a tenere il passo con la domanda. Alti livelli di CHK1 aiutano le cellule tumorali a gestire questo stress ed evitare di innescare vie di morte cellulare che normalmente eliminerebbero le cellule con problemi di DNA.^[4]

I cambiamenti fisici nel midollo osseo riflettono questi eventi molecolari. Mentre le cellule leucemiche mutate FLT3 si moltiplicano rapidamente e non riescono a maturare, si accumulano nel midollo osseo, finendo per costituire una grande percentuale delle cellule presenti. Questo sovraffollamento spinge via lo spazio dove si svilupperebbero le cellule ematiche normali, portando alla diminuzione dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine sani che causa molti dei sintomi della malattia.

Le mutazioni FLT3-ITD accelerano anche il ciclo di divisione cellulare, spingendo le cellule attraverso le fasi di crescita e divisione più rapidamente del normale. La proteina di fusione codificata dal gene mutato ha attività della tirosin chinasi, il che significa che può aggiungere gruppi fosfato ad altre proteine, il che agisce come premere interruttori per attivare numerosi processi cellulari simultaneamente.^[4]

⚠️ Importante

La fisiopatologia della LMA FLT3-positiva spiega perché queste mutazioni sono associate a esiti sfavorevoli. La mutazione FLT3-ITD non impedisce ai pazienti di raggiungere inizialmente la remissione completa con la chemioterapia standard, ma aumenta significativamente il rischio di ricaduta dopo il trattamento. Questo si verifica perché i molteplici segnali di sopravvivenza attivati dal FLT3 mutante aiutano alcune cellule tumorali a sopravvivere al trattamento e alla fine a ricrescere.

Le differenze tra le mutazioni FLT3-ITD e FLT3-TKD influenzano il loro comportamento clinico. Le mutazioni FLT3-ITD sono associate a un rischio maggiore di ritorno della malattia dopo il trattamento, sopravvivenza più breve senza progressione della malattia e ridotta sopravvivenza globale.^[3] Le mutazioni FLT3-TKD, che si verificano meno frequentemente, generalmente non hanno lo stesso livello di significato prognostico, anche se rappresentano comunque bersagli per la terapia.

Comprendere questi meccanismi fisiopatologici ha portato allo sviluppo di farmaci chiamati inibitori della tirosin chinasi che mirano specificamente al recettore FLT3 iperattivo. Questi farmaci funzionano bloccando l’attività enzimatica della proteina FLT3 mutata, interrompendo così i segnali di crescita eccessivi che guidano la proliferazione delle cellule leucemiche. Tuttavia, le cellule leucemiche possono sviluppare resistenza a questi inibitori attraverso mutazioni aggiuntive o attivando vie di crescita alternative, il che rimane una sfida continua nel trattamento.^[5]^[8]

Approcci terapeutici

Il trattamento della leucemia mieloide acuta FLT3-positiva si concentra su diversi obiettivi importanti. Lo scopo principale è controllare la malattia, ridurre i sintomi e migliorare la qualità della vita gestendo al contempo la natura aggressiva di questo particolare tumore. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dallo stadio della malattia, dalle condizioni di salute generali del paziente, dall’età e da altre caratteristiche individuali che i medici valutano attentamente prima di raccomandare terapie specifiche.^[1]

La combinazione di farmaci mirati con la chemioterapia tradizionale è diventata una strategia importante, rappresentando quello che alcuni esperti definiscono “il vero punto di svolta” nella gestione di questa malattia difficile da trattare.^[1]

Inibitori FLT3 di prima generazione

Il fondamento del trattamento per la leucemia mieloide acuta FLT3-positiva combina la chemioterapia tradizionale con nuovi farmaci mirati chiamati inibitori della tirosin chinasi o TKI. Questi inibitori funzionano bloccando i segnali anomali che le proteine FLT3 mutate inviano all’interno delle cellule tumorali. Il primo farmaco in questa categoria a ricevere l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento della leucemia mieloide acuta è stato il midostaurin, che ha segnato una pietra miliare importante nell’aprile 2017.^[3]

Il midostaurin appartiene a quelli che i medici chiamano inibitori FLT3 di prima generazione. La FDA lo ha approvato specificamente per i pazienti con LMA FLT3-positiva di nuova diagnosi, e deve essere usato in combinazione con farmaci chemioterapici standard—nello specifico citarabina e daunorubicina durante la fase di induzione iniziale, seguiti da citarabina durante il trattamento di consolidamento. L’approvazione è arrivata dopo i risultati di un ampio studio clinico di fase 3 chiamato CALGB 10603, noto anche come studio RATIFY, che ha incluso 717 pazienti di età compresa tra 18 e 59 anni con malattia di nuova diagnosi.^[3]

Nello studio RATIFY, i pazienti che hanno ricevuto midostaurin insieme alla chemioterapia sono vissuti significativamente più a lungo rispetto a quelli che hanno ricevuto chemioterapia più un placebo—una sopravvivenza mediana di 74,7 mesi rispetto a 25,6 mesi. Questo ha rappresentato una riduzione del 22% del rischio di morte per i pazienti nel gruppo midostaurin. Il farmaco ha anche migliorato la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza libera da malattia, con solo effetti collaterali aggiuntivi minimi oltre a quelli causati dalla sola chemioterapia.^[3]

Un altro inibitore FLT3 di prima generazione chiamato sorafenib ha mostrato un particolare beneficio in un diverso contesto di trattamento. La ricerca dallo studio SORMAIN supporta l’uso del sorafenib come terapia di mantenimento dopo che i pazienti si sottopongono al trapianto di cellule staminali. Questo approccio post-trapianto aiuta a prevenire la ricomparsa della malattia continuando a bloccare i segnali FLT3 anche dopo la procedura intensiva del trapianto.^[5]

Inibitori FLT3 di seconda generazione

Per i pazienti la cui malattia ritorna dopo il trattamento iniziale o che non rispondono alla terapia di prima linea, un inibitore FLT3 di seconda generazione chiamato gilteritinib offre un’altra opzione. La FDA ha approvato il gilteritinib sulla base dei risultati dello studio ADMIRAL, che ha studiato pazienti con LMA FLT3-positiva recidivata o refrattaria. Il gilteritinib può essere usato come singolo agente in questo contesto, senza la necessità di chemioterapia, offrendo un’opzione di trattamento per i pazienti che potrebbero non essere abbastanza forti da tollerare regimi chemioterapici intensivi.^[5]

Gli inibitori FLT3 di seconda generazione rappresentano un focus principale della ricerca clinica. Tre farmaci in questa categoria—quizartinib, crenolanib e gilteritinib—hanno mostrato risultati particolarmente incoraggianti negli studi clinici. Questi inibitori più recenti sono molto più specifici per FLT3 rispetto ai farmaci di prima generazione, il che significa che colpiscono FLT3 in modo molto preciso influenzando meno altre proteine nel corpo. Questa selettività può portare a una migliore efficacia e potenzialmente meno effetti collaterali.^[3]

Durata del trattamento ed effetti collaterali

La durata del trattamento varia a seconda dei farmaci specifici utilizzati, della risposta del paziente e se questi procede al trapianto di cellule staminali. La chemioterapia di induzione dura tipicamente diverse settimane, seguita da cicli di consolidamento che possono estendersi per diversi mesi. Per i pazienti che ricevono terapia di mantenimento con farmaci come midostaurin o sorafenib, il trattamento può continuare per un anno o più dopo aver raggiunto la remissione.^[3]

Gli effetti collaterali degli inibitori FLT3 combinati con la chemioterapia possono includere nausea, vomito, affaticamento, infezioni dovute a bassi conteggi di globuli bianchi, rischi di sanguinamento da bassi conteggi di piastrine e anemia. I farmaci mirati stessi possono causare effetti aggiuntivi come eruzioni cutanee, diarrea o alterazioni nei test di funzionalità epatica. I medici monitorano attentamente i pazienti durante tutto il trattamento con esami del sangue regolari e visite mediche per rilevare e gestire tempestivamente questi effetti collaterali.^[5]

Terapie innovative negli studi clinici

Laboratori di ricerca e centri oncologici in tutto il mondo stanno attivamente testando nuovi approcci promettenti per trattare la leucemia mieloide acuta FLT3-positiva. Un approccio innovativo coinvolge la combinazione di inibitori FLT3 con farmaci che bloccano altri meccanismi cellulari. Per esempio, ricerche recenti hanno esaminato la combinazione di inibitori FLT3 con un inibitore CDK7—un farmaco che interferisce con il modo in cui le cellule copiano le loro informazioni genetiche e controllano i loro cicli di crescita. Studi di laboratorio usando cellule di pazienti con LMA mutata FLT3-ITD hanno mostrato che questa combinazione ha prodotto effetti sinergici, il che significa che i farmaci funzionavano meglio insieme rispetto a ciascuno da solo.^[7]

Un’altra direzione di ricerca esplora il targeting di molecole che funzionano a valle di FLT3 nelle vie di segnalazione all’interno delle cellule. Gli scienziati hanno scoperto che le mutazioni FLT3-ITD causano un aumento dell’attività di una proteina chiamata checkpoint chinasi 1 o CHK1. La ricerca ha mostrato che alti livelli di CHK1 sono associati a una peggiore sopravvivenza nei pazienti con LMA FLT3-ITD-positiva. Esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che bloccare CHK1 potrebbe fermare la moltiplicazione delle cellule tumorali e persino aumentare l’efficacia di altri trattamenti.^[4]

Alcuni studi clinici stanno indagando strategie che vanno oltre i farmaci a piccole molecole. Questi includono terapie basate su anticorpi che riconoscono e si legano a FLT3 sulla superficie cellulare, terapie con cellule immunitarie che addestrano il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule leucemiche FLT3-positive, e approcci che impediscono alla proteina FLT3 di essere prodotta in primo luogo.^[10]

Prognosi e qualità di vita

Comprendere la prognosi

Apprendere informazioni sul decorso previsto della leucemia mieloide acuta positiva per FLT3 può essere difficile per i pazienti e le loro famiglie. Questa particolare forma di leucemia è nota per avere una prospettiva più impegnativa rispetto ad altri tipi di LMA. La presenza di mutazioni FLT3, specialmente del tipo duplicazione interna in tandem (FLT3-ITD), è associata a una maggiore probabilità che la malattia ritorni dopo il trattamento.^[1]

La ricerca mostra che i pazienti con LMA FLT3-positiva affrontano sfide specifiche nel loro percorso terapeutico. Anche se questi pazienti possono spesso ottenere una remissione completa—il che significa che i segni del tumore scompaiono dopo il trattamento iniziale—la malattia tende a tornare più frequentemente rispetto ad altri tipi di LMA. Gli studi hanno documentato che la mutazione FLT3-ITD non ha un impatto negativo sul raggiungimento di quella prima remissione completa, ma aumenta il rischio di recidiva, diminuisce la sopravvivenza libera da malattia e riduce la sopravvivenza complessiva.^[3]

Le statistiche di sopravvivenza variano a seconda degli approcci terapeutici. In uno studio clinico importante che confrontava diverse strategie di trattamento, i pazienti che hanno ricevuto un farmaco mirato chiamato midostaurina insieme alla chemioterapia hanno avuto una sopravvivenza complessiva mediana di 74,7 mesi, rispetto ai 25,6 mesi per coloro che hanno ricevuto chemioterapia con un placebo.^[3]

⚠️ Importante

Le statistiche di sopravvivenza rappresentano medie provenienti da grandi gruppi di pazienti e non possono prevedere cosa accadrà a una singola persona. Gli approcci terapeutici continuano a migliorare e le nuove terapie mirate stanno cambiando i risultati per molti pazienti con LMA FLT3-positiva. La situazione di ogni persona è unica e dipende da molti fattori tra cui l’età, la salute generale e le caratteristiche specifiche della malattia.

Effetti sulla vita quotidiana

Vivere con la LMA FLT3-positiva colpisce praticamente ogni aspetto della routine quotidiana di una persona. La malattia stessa causa una profonda fatica che va oltre la normale stanchezza. Questo esaurimento deriva dall’anemia e dalla lotta complessiva del corpo per funzionare correttamente con una produzione di cellule del sangue compromessa. Attività semplici che una volta erano di routine—salire le scale, preparare i pasti o persino vestirsi—possono diventare compiti estenuanti che richiedono un’attenta pianificazione e frequenti periodi di riposo.

L’impatto emotivo di una diagnosi di LMA FLT3-positiva può essere travolgente. Apprendere di avere una forma aggressiva di leucemia con un rischio più elevato di recidiva causa naturalmente ansia, paura e incertezza sul futuro. La depressione è comune, in particolare durante le fasi intensive del trattamento quando i pazienti si sentono fisicamente malati e isolati dalle loro attività e relazioni normali.

Il trattamento per la LMA FLT3-positiva spesso richiede ricoveri ospedalieri prolungati, particolarmente durante le fasi iniziali di chemioterapia intensiva. Questi ricoveri separano i pazienti dalle loro famiglie, case e routine familiari. Anche quando i pazienti sono a casa, devono spesso limitare i contatti con gli altri per ridurre il rischio di infezioni, specialmente quando i loro sistemi immunitari sono compromessi dal trattamento.

Le preoccupazioni lavorative e finanziarie aggiungono un ulteriore livello di stress. Molti pazienti devono prendere un congedo medico prolungato o smettere completamente di lavorare durante il trattamento. Le esigenze fisiche del trattamento, gli appuntamenti medici frequenti e i livelli di energia imprevedibili rendono difficile o impossibile mantenere un’occupazione regolare.

Supportare i membri della famiglia

I membri della famiglia svolgono un ruolo cruciale quando una persona cara con LMA FLT3-positiva considera di partecipare a studi clinici. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o nuove combinazioni di trattamenti esistenti. Le famiglie possono aiutare ricercando gli studi disponibili e organizzando le informazioni su ciascuna opzione.

Partecipare agli appuntamenti medici con la persona cara fornisce un supporto prezioso durante le discussioni sugli studi clinici. Avere una seconda persona presente aiuta a garantire che informazioni importanti non vengano perse e fornisce supporto emotivo durante quelle che possono essere conversazioni travolgenti.

Il supporto pratico è essenziale quando qualcuno partecipa a uno studio clinico. Gli studi spesso richiedono visite più frequenti al centro di trattamento rispetto alle cure standard. I membri della famiglia possono aiutare fornendo trasporto agli appuntamenti, partecipando alle visite quando possibile e tenendo traccia del complesso programma di visite e test richiesti.

Diagnostica e test

Chi deve sottoporsi ai test e quando

Se hai ricevuto una diagnosi di leucemia mieloide acuta, il tuo medico probabilmente ti consiglierà di fare un test per le mutazioni FLT3. Questo esame è importante per chiunque riceva una diagnosi di LMA perché aiuta a determinare il migliore approccio terapeutico per il tuo caso specifico.^[1]

Il test per le mutazioni FLT3 dovrebbe essere effettuato il prima possibile dopo la diagnosi di LMA. Secondo le linee guida mediche, è particolarmente importante testare la presenza di FLT3 nei pazienti che hanno quello che i medici chiamano “reperti di laboratorio citogenetici normali”, il che significa che i loro cromosomi appaiono normali durante i test standard.^[1]

I medici raccomandano di ottenere i risultati del test rapidamente, idealmente entro 48-72 ore, specialmente per i pazienti che sono idonei alla chemioterapia di induzione intensiva. Questa rapidità di risposta è cruciale perché permette al team medico di iniziare un trattamento appropriato senza ritardi.^[3]

Come funziona il test

Il modo principale per rilevare le mutazioni FLT3 è attraverso l’analisi di laboratorio di campioni di sangue o midollo osseo. Questi campioni contengono le cellule tumorali che i medici devono esaminare per i cambiamenti genetici. Il processo di test comporta l’estrazione del materiale genetico da queste cellule e la ricerca specifica di alterazioni nel gene FLT3.

Il test cerca due tipi principali di mutazioni FLT3. Il tipo più comune è la mutazione FLT3-ITD, dove una sezione del gene viene duplicata e reinserita in se stessa. Questo accade in circa il 25-30 percento delle persone con LMA. Il tipo meno comune è la mutazione FLT3-TKD, che coinvolge cambiamenti specifici nella parte del gene che codifica per il dominio della tirosin chinasi. Questo tipo si verifica in circa il 6-10 percento dei casi di LMA.^[3]^[8]

Interpretazione dei risultati

La mutazione FLT3-ITD ha un significato particolare quando si tratta di prevedere i risultati. Mentre avere questa mutazione non influisce sulla capacità del paziente di raggiungere la remissione completa con il trattamento iniziale, ha altri effetti importanti. Le persone con FLT3-ITD hanno un rischio maggiore che la malattia ritorni dopo il trattamento, hanno una diminuzione della sopravvivenza libera da malattia e generalmente hanno una sopravvivenza globale più breve rispetto a quelli senza la mutazione.^[3]

La mutazione FLT3-TKD, d’altra parte, non sembra avere un effetto noto sulla prognosi. Questo significa che i pazienti con questo tipo di mutazione possono avere risultati simili a quelli senza alcuna mutazione FLT3.^[3]

Test per gli studi clinici

Quando i ricercatori progettano studi clinici per testare nuovi trattamenti per la LMA positiva per FLT3, stabiliscono criteri specifici che i pazienti devono soddisfare per partecipare. Questi criteri includono quasi sempre la conferma della mutazione FLT3 attraverso test di laboratorio. Lo stato della mutazione viene tipicamente verificato utilizzando metodi diagnostici molecolari standardizzati prima che un paziente possa essere arruolato.

Diversi studi clinici possono avere requisiti diversi riguardo a quale tipo di mutazione FLT3 è accettabile. Alcuni studi si concentrano specificamente sui pazienti positivi per FLT3-ITD, mentre altri possono accettare pazienti con mutazioni ITD o TKD.^[5]

Studi clinici in corso

Attualmente è disponibile uno studio clinico internazionale per i pazienti con leucemia mieloide acuta positiva per la tirosin chinasi 3 fms-simile (FLT3-ITD). Questo studio rappresenta un’importante opportunità per i giovani pazienti che non hanno risposto ai trattamenti convenzionali o che hanno avuto una recidiva della malattia.

Studio sul quizartinib per bambini e giovani adulti

Questo studio clinico è incentrato su una terapia innovativa per la leucemia mieloide acuta che colpisce bambini e giovani adulti. Lo studio valuta l’efficacia e la sicurezza del quizartinib, noto anche con il nome in codice AC220, un farmaco appartenente alla classe degli inibitori della tirosin chinasi del recettore di classe III. Questo medicinale è progettato per colpire in modo specifico le mutazioni presenti nelle cellule tumorali, in particolare la mutazione FLT3-ITD.

Località dello studio: Belgio, Danimarca, Francia, Italia, Paesi Bassi, Spagna, Svezia

L’obiettivo principale dello studio è determinare la dose ottimale di quizartinib per diverse fasce d’età e valutare quanto efficacemente il farmaco riesca a ottenere la remissione completa, ovvero uno stato in cui il cancro non è più rilevabile. Lo studio esamina anche il profilo di sicurezza del trattamento e come l’organismo processa il farmaco.

Criteri di partecipazione

Criteri di inclusione principali:

Diagnosi confermata di leucemia mieloide acuta con almeno il 5% di cellule blastiche (anomale) nel midollo osseo
Presenza della mutazione genetica FLT3-ITD nel midollo osseo o nel sangue
Età compresa tra 1 mese e 21 anni al momento della firma del consenso informato
Prima recidiva della malattia o mancata risposta al primo ciclo di chemioterapia ad alte dosi
Funzionalità adeguata di reni, fegato e cuore secondo i parametri definiti dallo studio
Recupero completo dagli effetti collaterali significativi di precedenti trattamenti antitumorali

Criteri di esclusione principali:

Presenza di un tipo di tumore diverso dalla leucemia mieloide acuta
Età al di fuori dell’intervallo specificato (1 mese – 21 anni)
Condizioni di salute che impediscono la somministrazione sicura del farmaco o della chemioterapia
Gravidanza o allattamento in corso
Infezioni gravi o altri problemi di salute che potrebbero interferire con lo studio

Schema di trattamento

Lo studio prevede diverse fasi di trattamento strutturate per massimizzare l’efficacia terapeutica:

Fase 1 – Cicli di Re-induzione: I partecipanti ricevono quizartinib in combinazione con la chemioterapia per uno o due cicli, a seconda della risposta. Il farmaco viene somministrato per via orale come soluzione. L’obiettivo è raggiungere la remissione completa o la remissione completa con recupero incompleto.

Fase 2 – Terapia di Consolidamento: Dopo i cicli di re-induzione, i pazienti possono ricevere ulteriori cicli di chemioterapia per consolidare la remissione ottenuta.

Fase 3 – Terapia di Continuazione: I pazienti passano a una fase in cui viene somministrato solo il quizartinib, senza chemioterapia associata. Questa fase può durare fino a 12 cicli e mira a mantenere la remissione e prevenire le recidive.

Durante tutto lo studio, la salute dei partecipanti e la loro risposta al trattamento vengono attentamente monitorate attraverso valutazioni regolari per verificare l’efficacia e la sicurezza del trattamento.

C4722306

LMA FLT3-positiva, Leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3, LMA con duplicazione tandem interna FLT3