I sintomi negativi della schizofrenia rappresentano alcuni degli aspetti più impegnativi di questa condizione mentale, influenzando la motivazione, le emozioni, il linguaggio e le connessioni sociali in modi che possono avere un impatto profondo sulla vita quotidiana e sulle relazioni.

Comprendere gli obiettivi del trattamento per i sintomi negativi

Quando una persona convive con la schizofrenia, può sperimentare quelli che i medici chiamano sintomi negativi—difficoltà che comportano una perdita o riduzione di capacità e comportamenti normali. Questi sintomi possono includere difficoltà nel sentirsi motivati, ridotta espressione emotiva, ritiro dal contatto sociale, diminuzione del linguaggio e capacità ridotta di provare piacere. Il trattamento di questi sintomi si concentra nell’aiutare le persone a recuperare la capacità di funzionare nella vita quotidiana, mantenere relazioni e partecipare al lavoro o all’istruzione.^[1]

L’approccio al trattamento dei sintomi negativi dipende fortemente dalla situazione unica di ciascuna persona, incluso lo stadio della malattia, altri sintomi che potrebbero manifestarsi e la salute generale. Mentre i sintomi positivi della schizofrenia—come allucinazioni e deliri—spesso rispondono bene ai farmaci standard, i sintomi negativi presentano una sfida più complessa per gli operatori sanitari. Le società mediche hanno stabilito linee guida per il trattamento e i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici per trovare soluzioni migliori per queste difficoltà persistenti.^[1]

Comprendere la differenza tra sintomi negativi primari—quelli che derivano direttamente dalla schizofrenia stessa—e sintomi negativi secondari—quelli causati da altri fattori come effetti collaterali dei farmaci, depressione o isolamento sociale—è essenziale per un trattamento efficace. I sintomi negativi secondari possono migliorare quando viene affrontata la causa sottostante, mentre i sintomi primari richiedono tipicamente approcci più specializzati.^[6]

Approcci terapeutici standard

La base del trattamento dei sintomi negativi inizia con i farmaci antipsicotici. Gli antipsicotici di prima generazione, chiamati anche antipsicotici tipici, furono rivoluzionari quando introdotti negli anni ’50 perché ridussero drasticamente le allucinazioni e i deliri in circa il 70-80% dei pazienti. Tuttavia, questi farmaci più vecchi hanno un effetto limitato sui sintomi negativi e talvolta possono peggiorarli attraverso effetti collaterali come rigidità muscolare, sedazione e quelli che i medici chiamano sintomi extrapiramidali—problemi di movimento che possono assomigliare essi stessi ai sintomi negativi.^[10]

Gli antipsicotici di seconda generazione, a volte chiamati antipsicotici atipici, hanno mostrato maggiori promesse per i sintomi negativi. Tra questi, la cariprazina ha dimostrato benefici particolari. Questo farmaco funziona diversamente dagli antipsicotici più vecchi influenzando sia i recettori della dopamina che della serotonina nel cervello in modo unico. Negli studi clinici che confrontano la cariprazina con il risperidone in pazienti che si erano ripresi dalla psicosi acuta ma continuavano a sperimentare sintomi negativi, la cariprazina ha mostrato risultati superiori, sebbene il miglioramento fosse modesto—circa nove pazienti dovrebbero essere trattati perché uno mostri benefici significativi.^[11][14]

L’amisulpride, un antipsicotico disponibile in Europa (e potenzialmente in arrivo sul mercato statunitense), ha anche mostrato risultati favorevoli in grandi studi mirati specificamente ai sintomi negativi. Altri antipsicotici di seconda generazione tra cui l’olanzapina, la clozapina e l’asenapina hanno dimostrato una certa efficacia, sebbene le evidenze siano più forti quando questi farmaci vengono usati durante la psicosi attiva piuttosto che per sintomi negativi isolati.^[11]

La clozapina merita una menzione speciale perché, sebbene non sia specificamente approvata per i sintomi negativi, ha mostrato l’effetto maggiore nel ridurli rispetto ad altri antipsicotici—con una dimensione dell’effetto di 0,6 negli studi di ricerca. Questo farmaco porta anche a tassi più elevati di recupero funzionale, il che significa che i pazienti sono più capaci di tornare al lavoro, mantenere relazioni e vivere in modo indipendente. Tuttavia, la clozapina richiede un monitoraggio ematico regolare a causa di potenziali effetti collaterali gravi, il che ne limita l’uso ai pazienti che non hanno risposto ad altri trattamenti.^[14]

I farmaci antidepressivi vengono talvolta aggiunti al trattamento antipsicotico, in particolare quando la depressione coesiste con i sintomi negativi. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) hanno mostrato risultati generalmente positivi, sebbene i benefici tendano ad essere piccoli. Altri antidepressivi tra cui la duloxetina, la mirtazapina e la vortioxetina hanno dimostrato effetti maggiori negli studi, sebbene la ricerca a loro supporto rimanga limitata in portata.^[14]

La durata del trattamento è tipicamente a lungo termine, poiché i sintomi negativi tendono a persistere per tutta la malattia. I medici monitorano attentamente gli effetti collaterali che potrebbero peggiorare i sintomi negativi, inclusi sedazione, problemi di movimento e una condizione chiamata acatisia—una sensazione interna di irrequietezza che può sembrare agitazione o ansia. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi dei farmaci o passare a diversi antipsicotici se gli effetti collaterali stanno imitando o peggiorando i sintomi negativi.^[9]

I trattamenti non farmacologici svolgono un importante ruolo di supporto. Le terapie psicologiche, in particolare la terapia cognitivo-comportamentale (TCC), possono aiutare i pazienti a sviluppare strategie per affrontare i sintomi negativi e migliorare la motivazione. L’addestramento alle abilità sociali aiuta le persone a ricostruire la loro capacità di interagire con gli altri, mentre la terapia occupazionale si concentra sulle abilità pratiche per la vita quotidiana e l’occupazione. Questi approcci funzionano meglio quando combinati con i farmaci piuttosto che usati da soli.^[10]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

I ricercatori stanno attivamente studiando nuovi approcci per il trattamento dei sintomi negativi, con diversi candidati promettenti attualmente testati negli studi clinici. Questi studi mirano ad affrontare il significativo bisogno insoddisfatto di trattamenti più efficaci oltre alle opzioni attualmente disponibili.

Un’area di indagine riguarda i farmaci che influenzano diversi sistemi chimici cerebrali rispetto agli antipsicotici tradizionali. Diverse strategie di potenziamento—aggiungere un secondo farmaco a un antipsicotico esistente—hanno mostrato promesse negli studi controllati. La simvastatina, un farmaco per abbassare il colesterolo, ha dimostrato benefici modesti per i sintomi negativi negli studi clinici, con una dimensione dell’effetto intorno a 0,2-0,3. Il meccanismo potrebbe coinvolgere la riduzione dell’infiammazione nel cervello, che alcuni ricercatori ritengono contribuisca ai sintomi negativi.^[14]

La minociclina, un antibiotico con proprietà anti-infiammatorie, viene studiata come trattamento aggiuntivo. Gli studi di fase iniziale suggeriscono che potrebbe aiutare a ridurre i sintomi negativi oltre a quanto raggiunto dai soli antipsicotici, possibilmente proteggendo le cellule cerebrali e riducendo la neuroinfiammazione. Tuttavia, sono necessari studi di Fase III più ampi per confermare questi risultati preliminari.^[14]

I farmaci chiamati antagonisti dei recettori 5-HT3—tra cui ondansetron, granisetron e tropisetron—sono oggetto di indagine. Questi farmaci, tipicamente usati per prevenire la nausea, potrebbero influenzare i sintomi negativi modulando le vie della serotonina nel cervello che influenzano la motivazione e l’espressione emotiva. Piccoli studi controllati hanno mostrato risultati positivi, sebbene i benefici rimangano modesti.^[14]

Stabilizzatori dell’umore tra cui la lamotrigina e il topiramato sono stati testati come trattamenti di potenziamento negli studi di Fase II e Fase III. Questi farmaci, comunemente usati per l’epilessia e il disturbo bipolare, potrebbero aiutare i sintomi negativi attraverso effetti sul glutammato, un importante messaggero chimico nel cervello. Gli studi hanno mostrato dimensioni dell’effetto nell’intervallo 0,2-0,3—indicando benefici piccoli ma potenzialmente significativi per alcuni pazienti.^[14]

La pimavanserin, un nuovo antipsicotico approvato negli Stati Uniti per le allucinazioni e i deliri nella malattia di Parkinson, viene studiata come trattamento di potenziamento per i sintomi negativi nella schizofrenia. Questo farmaco agisce selettivamente sui recettori della serotonina senza bloccare direttamente la dopamina, il che potrebbe offrire vantaggi per il trattamento dei sintomi negativi senza peggiorare i problemi di movimento. Studi clinici sono in corso per determinare la sua efficacia specificamente per i sintomi negativi.^[14]

Approcci non farmacologici vengono anche esplorati negli studi clinici. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una tecnica di stimolazione cerebrale che usa campi magnetici per attivare specifiche regioni cerebrali. Studi preliminari suggeriscono che la TMS mirata alle aree del cervello coinvolte nella motivazione e nell’elaborazione emotiva potrebbe aiutare a ridurre i sintomi negativi. Questo approccio è non invasivo e generalmente ben tollerato, rendendolo un’opzione attraente per i pazienti che non rispondono adeguatamente ai farmaci.^[9]

La fenotipizzazione digitale—usando smartphone e dispositivi indossabili per tracciare modelli comportamentali, livelli di attività e interazioni sociali—viene studiata sia come strumento di valutazione che come potenziale intervento per i sintomi negativi. Questa tecnologia potrebbe aiutare a identificare il peggioramento dei sintomi più precocemente e fornire feedback personalizzato per incoraggiare l’attività e l’impegno sociale.^[9]

Alcuni gruppi di ricerca stanno studiando sostanze psichedeliche, sebbene questo rimanga altamente sperimentale e controverso. La teoria è che gli psichedelici potrebbero aiutare a “resettare” le reti cerebrali coinvolte nella motivazione e nell’elaborazione emotiva. Tuttavia, esistono preoccupazioni significative sulla sicurezza nelle persone con schizofrenia, poiché gli psichedelici possono scatenare la psicosi. Questi studi sono in fasi molto iniziali e richiedono un monitoraggio della sicurezza esteso.^[9]

Le fasi di studio per questi trattamenti seguono una progressione standard. Gli studi di Fase I testano la sicurezza e il dosaggio in piccoli gruppi di volontari sani o pazienti. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento mostra efficacia e continua ad essere sicuro in gruppi più grandi di pazienti—tipicamente da 100 a 300 persone. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le cure standard in popolazioni ancora più grandi, spesso coinvolgendo più centri di ricerca in diversi paesi. Alcuni studi vengono condotti negli Stati Uniti, in Europa (inclusi paesi come Polonia, Germania e Regno Unito) e in altre regioni del mondo.^[9]

L’idoneità dei pazienti per gli studi clinici richiede tipicamente una diagnosi confermata di schizofrenia con sintomi negativi persistenti nonostante un trattamento adeguato con farmaci antipsicotici. Gli studi spesso escludono pazienti con abuso di sostanze attivo, condizioni mediche significative o coloro che sono attivamente psicotici, poiché questi fattori possono interferire con la misurazione degli effetti specifici sui sintomi negativi.

Metodi di trattamento più comuni

• Antipsicotici di seconda generazione
  • La cariprazina ha mostrato un’efficacia superiore per i sintomi negativi rispetto ad alcuni altri antipsicotici negli studi controllati
  • L’amisulpride dimostra risultati favorevoli in ampi studi europei mirati specificamente ai sintomi negativi
  • La clozapina mostra la dimensione dell’effetto maggiore per ridurre i sintomi negativi e migliorare il recupero funzionale
  • L’olanzapina, l’asenapina e altri antipsicotici atipici mostrano benefici modesti, in particolare durante la psicosi attiva
• Potenziamento con antidepressivi
  • Gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) aggiunti agli antipsicotici mostrano effetti generalmente positivi ma piccoli
  • La duloxetina, la mirtazapina e la vortioxetina dimostrano dimensioni dell’effetto maggiori in studi limitati
  • Possono essere particolarmente utili quando la depressione coesiste con i sintomi negativi
• Strategie innovative di potenziamento farmacologico
  • La simvastatina (farmaco per il colesterolo) mostra benefici modesti, possibilmente attraverso effetti anti-infiammatori
  • La minociclina (antibiotico) viene studiata per proprietà neuroprotettive e anti-infiammatorie
  • Gli antagonisti 5-HT3 (ondansetron, granisetron, tropisetron) sono oggetto di indagine per gli effetti sulle vie della serotonina
  • La lamotrigina e il topiramato (stabilizzatori dell’umore) testati negli studi di Fase II/III con piccoli effetti positivi
  • La pimavanserin studiata come terapia di potenziamento per il meccanismo unico mirato alla serotonina senza bloccare la dopamina
• Terapie psicologiche e comportamentali
  • La terapia cognitivo-comportamentale (TCC) aiuta a sviluppare strategie di coping e migliorare la motivazione
  • L’addestramento alle abilità sociali assiste nella ricostruzione delle capacità interpersonali
  • La terapia occupazionale si concentra sulle abilità pratiche della vita quotidiana e lavorativa
  • Più efficace quando combinata con i farmaci piuttosto che usata da sola
• Tecniche di stimolazione cerebrale
  • La stimolazione magnetica transcranica (TMS) mira alle regioni cerebrali coinvolte nella motivazione e nell’elaborazione emotiva
  • Approccio non invasivo che mostra promesse negli studi clinici iniziali
  • Generalmente ben tollerato con pochi effetti collaterali
• Approcci di stile di vita e autogestione
  • L’esercizio fisico regolare fornisce benefici psicologici e aiuta a gestire gli effetti collaterali dei farmaci
  • Una dieta sana, in particolare un’alimentazione di stile mediterraneo, sostiene la salute generale e la gestione dei sintomi
  • La gestione dello stress attraverso tecniche di rilassamento, consapevolezza e meditazione
  • Le routine quotidiane strutturate aiutano a mantenere l’attività e l’impegno sociale