La sindrome di Lennox-Gastaut è una forma grave di epilessia infantile che richiede cure specializzate per tutta la vita. Il trattamento si concentra sulla riduzione della frequenza e della gravità dei diversi tipi di crisi epilettiche, sulla protezione dei pazienti dalle lesioni e sul supporto alle esigenze cognitive e di sviluppo attraverso una combinazione di farmaci, approcci dietetici, dispositivi medici e talvolta interventi chirurgici.

Obiettivi del Trattamento per la Sindrome di Lennox-Gastaut

La sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) presenta sfide uniche perché comporta diversi tipi di crisi epilettiche che si verificano frequentemente, spesso quotidianamente, insieme a difficoltà di apprendimento e cambiamenti comportamentali. Il trattamento mira a migliorare la qualità della vita controllando le crisi il più possibile, prevenendo lesioni da cadute improvvise e sostenendo il progresso dello sviluppo. Il controllo delle crisi significa ridurre la frequenza con cui si verificano le crisi e quanto sono gravi, poiché l’eliminazione completa di tutte le crisi è rara nella LGS^[1].

L’approccio al trattamento dipende fortemente dal singolo paziente. I medici considerano l’età del bambino, quali tipi di crisi sono più problematici, come le crisi influenzano le attività quotidiane e se sono presenti altre condizioni mediche. Poiché la LGS tipicamente inizia tra i 3 e i 5 anni di età e continua fino all’età adulta, i piani di trattamento devono adattarsi nel tempo man mano che il bambino cresce e le sue esigenze cambiano^[2].

I team medici utilizzano una combinazione di trattamenti standard e comprovati, approvati dalle autorità sanitarie come la Food and Drug Administration statunitense, insieme alla ricerca continua su nuove terapie. Gli studi clinici stanno testando farmaci e approcci innovativi che potrebbero offrire un migliore controllo delle crisi o meno effetti collaterali rispetto alle opzioni attuali. Le famiglie e i caregiver svolgono un ruolo cruciale nel trattamento, monitorando le crisi, gestendo i farmaci e lavorando a stretto contatto con neurologi e altri specialisti per trovare l’approccio migliore per ciascun paziente^[4].

Trattamento Medico Standard

Farmaci di Prima Linea

Il valproato (chiamato anche acido valproico o venduto con nomi commerciali come Depakote e Depakene) è stato considerato il farmaco principale per la sindrome di Lennox-Gastaut da oltre due decenni. Questo farmaco agisce influenzando le sostanze chimiche cerebrali che controllano l’attività delle cellule nervose. I medici generalmente iniziano con il valproato perché può aiutare a controllare i vari tipi di crisi che si verificano nella LGS. Gli studi suggeriscono che potrebbe essere più efficace nei pazienti la cui LGS non ha una causa identificabile (chiamata LGS criptogenetica) rispetto a quelli la cui sindrome è derivata da lesioni cerebrali o altre condizioni note (LGS sintomatica)^[11].

Il valproato viene somministrato come farmaco quotidiano, con la dose attentamente regolata in base al peso, all’età e alla risposta del paziente. Gli esami del sangue vengono eseguiti regolarmente per controllare i livelli del farmaco e monitorare i potenziali effetti sul fegato e sulle cellule del sangue. Il farmaco può causare effetti collaterali tra cui aumento di peso, tremore, perdita di capelli, sonnolenza e, in rari casi, gravi problemi epatici, specialmente nei bambini piccoli^[1].

Farmaci Aggiuntivi Approvati

La lamotrigina (Lamictal) ha dimostrato efficacia come terapia aggiuntiva quando utilizzata insieme ad altri farmaci. Due studi clinici controllati e molteplici ricerche hanno dimostrato il suo valore per i pazienti con LGS. Quando si inizia la lamotrigina, i medici devono essere estremamente cauti con il dosaggio perché il farmaco può causare gravi reazioni cutanee se introdotto troppo rapidamente o a dosi troppo elevate. Il farmaco viene iniziato a una quantità molto bassa e aumentato lentamente nel corso di settimane o mesi. Se il paziente sta anche assumendo valproato, la dose iniziale di lamotrigina deve essere ancora più bassa e l’aumento deve essere più graduale, perché il valproato influenza il modo in cui il corpo processa la lamotrigina^[11].

Il topiramato (Topamax) è stato testato in uno studio controllato ampio ed è risultato sicuro ed efficace come trattamento aggiuntivo per la LGS. La dose target utilizzata nello studio era di 6 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno. In studi più lunghi in cui i pazienti hanno continuato ad assumere topiramato, la dose media era di 10 milligrammi per chilogrammo al giorno. Più della metà dei pazienti ha sperimentato almeno una riduzione del 50 percento delle crisi di caduta (cadute improvvise causate da crisi atoniche o toniche) e il 15 percento è diventato completamente libero da queste crisi pericolose. Gli effetti collaterali comuni includono perdita di appetito, perdita di peso, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e sensazioni di formicolio^[11].

La rufinamide (Banzel) è stata specificamente approvata per il trattamento delle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut in pazienti di età pari o superiore a 1 anno. Gli studi clinici hanno dimostrato che aiuta a ridurre la frequenza delle crisi quando aggiunta ai regimi farmacologici esistenti. La rufinamide agisce influenzando i canali del sodio nelle cellule nervose, il che aiuta a prevenire la scarica rapida e ripetuta che porta alle crisi^[1].

Il clobazam appartiene a una classe di farmaci chiamati benzodiazepine, che potenziano l’effetto di una sostanza chimica cerebrale calmante chiamata GABA. Gli studi hanno dimostrato la sua efficacia per la LGS ed è stato approvato come terapia aggiuntiva per le crisi associate alla sindrome. A differenza di alcune altre benzodiazepine, il clobazam potrebbe essere meglio tollerato per l’uso a lungo termine, sebbene i pazienti possano ancora sviluppare tolleranza nel tempo, il che significa che il farmaco diventa meno efficace. Gli effetti collaterali possono includere sonnolenza, cambiamenti comportamentali, salivazione eccessiva e, in alcuni casi, comportamento aggressivo^[1].

Il felbamato (Felbatol) si è dimostrato efficace in studi controllati per la LGS. Tuttavia, poiché comporta rischi di gravi disturbi del sangue e tossicità epatica, il felbamato è tipicamente riservato ai pazienti le cui crisi non hanno risposto ad altri farmaci. I pazienti che assumono felbamato richiedono un monitoraggio ematico frequente per controllare i segni di questi gravi effetti collaterali^[1].

Trattamento con Cannabidiolo

Il cannabidiolo (nome commerciale Epidolex) è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2018 per il trattamento delle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut in pazienti di età pari o superiore a 2 anni. Questo farmaco è derivato dalla marijuana ma contiene solo piccole quantità di THC, il componente psicoattivo che causa lo “sballo” associato all’uso della marijuana. Il cannabidiolo non produce euforia o intossicazione^[1].

L’approvazione si è basata su studi clinici che dimostravano che l’aggiunta di cannabidiolo ai farmaci antiepilettici esistenti comportava una maggiore riduzione della frequenza delle crisi rispetto al placebo. Il farmaco funziona attraverso meccanismi che sono ancora in fase di studio ma sembrano coinvolgere molteplici vie cerebrali oltre ai recettori tradizionali colpiti dalla marijuana. Gli effetti collaterali comuni includono sonnolenza, diminuzione dell’appetito, diarrea, enzimi epatici elevati, affaticamento e debolezza^[1].

Terapia Combinata e Durata

La maggior parte dei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut richiede il trattamento con più farmaci contemporaneamente perché nessun singolo farmaco controlla efficacemente tutti i tipi di crisi. Trovare la giusta combinazione è spesso un processo di prova e aggiustamento che può richiedere mesi o addirittura anni. I medici aggiungono attentamente i farmaci uno alla volta, iniziando con dosi basse e aumentando gradualmente mentre monitorano sia l’efficacia che gli effetti collaterali^[11].

La durata del trattamento per la LGS è tipicamente per tutta la vita. Il disturbo epilettico persiste fino all’età adulta nella stragrande maggioranza dei pazienti. Anche quando la frequenza delle crisi diminuisce nel tempo, l’interruzione dei farmaci di solito comporta il ritorno delle crisi, spesso in modo più grave. Alcuni pazienti che inizialmente rispondono bene a un farmaco possono successivamente sviluppare tolleranza, il che significa che il farmaco diventa meno efficace anche a dosi più elevate. Questo richiede l’aggiustamento del piano di trattamento, sia modificando le dosi, aggiungendo nuovi farmaci o provando diverse combinazioni di farmaci^[1].

Trattamenti Standard Non Farmacologici

La dieta chetogenica è un piano alimentare ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati che è stato utilizzato per trattare l’epilessia da quasi un secolo. Per alcuni pazienti con LGS le cui crisi non rispondono adeguatamente ai farmaci, la dieta chetogenica può ridurre la frequenza delle crisi. La dieta costringe il corpo a bruciare grassi anziché carboidrati per produrre energia, producendo sostanze chiamate chetoni che sembrano avere effetti di riduzione delle crisi. La dieta deve essere attentamente calcolata e monitorata da un dietista specializzato, poiché ottenere i rapporti sbagliati può renderla inefficace. Vengono enfatizzati gli alimenti ad alto contenuto di grassi come certi pesci e carni, mentre vengono evitati gli alimenti a base di cereali come il pane. Rimanere ben idratati è anche cruciale. La dieta può essere difficile da mantenere per le famiglie perché richiede misurazioni e pianificazione precise, e molti bambini la trovano poco appetibile^[1][15].

La stimolazione del nervo vago comporta l’impianto chirurgico di un dispositivo simile a un pacemaker sotto la pelle del torace. Il dispositivo è collegato a fili che avvolgono il nervo vago nel collo. Il nervo vago trasporta segnali tra il cervello e altre parti del corpo. Il dispositivo invia impulsi elettrici regolari e lievi lungo il nervo al cervello, il che può ridurre la frequenza e la gravità delle crisi. I pazienti o i caregiver possono anche attivare una stimolazione aggiuntiva con un magnete speciale quando sentono arrivare una crisi. La procedura per impiantare il dispositivo è solitamente ambulatoriale o richiede solo un breve ricovero ospedaliero. Gli effetti collaterali comuni includono raucedine, mal di gola, tosse e mancanza di respiro, specialmente quando il dispositivo sta fornendo la stimolazione^[1].

La callosotomia del corpo calloso è un tipo di chirurgia dell’epilessia che comporta il taglio della banda di fibre nervose che collega le due metà del cervello. Questa procedura non rimuove tessuto cerebrale. Invece, impedisce alle crisi di diffondersi da un emisfero del cervello all’altro. La callosotomia del corpo calloso è particolarmente utile per ridurre le crisi di caduta (crisi atoniche e toniche) che causano cadute pericolose e lesioni. La chirurgia può essere eseguita in fasi, tagliando prima solo la porzione anteriore del corpo calloso e successivamente completando la procedura se necessario. I rischi includono infezione, sanguinamento, ictus e problemi con il linguaggio, la memoria o la coordinazione. Alcuni pazienti sperimentano la “sindrome da disconnessione” in seguito, in cui i due lati del cervello hanno difficoltà a comunicare, sebbene questo spesso migliori nel corso dei mesi^[1].

Trattamento negli Studi Clinici

Comprendere le Fasi degli Studi Clinici

Gli studi clinici testano nuovi trattamenti per determinare se sono sicuri ed efficaci prima che diventino disponibili per tutti i pazienti. Gli studi di Fase I sono i primi test nell’uomo e si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Questi studi tipicamente coinvolgono un numero ridotto di partecipanti. Gli studi di Fase II continuano i test di sicurezza ma iniziano anche a valutare se il trattamento funziona effettivamente per ridurre le crisi. Coinvolgono più partecipanti rispetto alla Fase I. Gli studi di Fase III sono studi ampi che confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard esistenti o con il placebo (trattamento inattivo) per dimostrare definitivamente l’efficacia. Questi studi spesso coinvolgono centinaia di pazienti in più ospedali e paesi^[9].

Approcci Farmacologici Emergenti

I team di ricerca in tutto il mondo stanno indagando nuovi farmaci antiepilettici che funzionano attraverso meccanismi diversi rispetto ai farmaci esistenti. Poiché la LGS è così difficile da controllare, gli scienziati stanno esplorando farmaci che prendono di mira più vie nel cervello simultaneamente o che influenzano i circuiti cerebrali in modi innovativi. Alcuni farmaci sperimentali in studio sono versioni modificate di farmaci più vecchi con proprietà migliorate, come migliore assorbimento, meno effetti collaterali o livelli di farmaco più costanti nel flusso sanguigno. Queste modifiche possono fare una differenza significativa in quanto bene un paziente tollera il farmaco e se può continuare il trattamento a lungo termine^[12].

I ricercatori sono particolarmente interessati ai farmaci che possono prendere di mira specificamente i tipi di crisi più problematici nella LGS, specialmente le crisi toniche e atoniche. Alcuni trattamenti sperimentali si concentrano sul potenziamento dei sistemi inibitori naturali del cervello, che normalmente prevengono l’eccessiva scarica delle cellule nervose. Altri funzionano bloccando tipi specifici di canali ionici, che sono porte proteiche nelle cellule nervose che controllano l’attività elettrica. Prendendo di mira questi canali più precisamente rispetto ai farmaci attuali, i nuovi farmaci potrebbero offrire un migliore controllo delle crisi con meno effetti collaterali^[12].

Terapie Genetiche e Molecolari

Gli scienziati riconoscono sempre più che i fattori genetici giocano un ruolo in molti casi di sindrome di Lennox-Gastaut. La ricerca ha identificato varie mutazioni genetiche associate alla condizione, e questa conoscenza sta aprendo le porte a nuovi approcci terapeutici. La terapia genica comporta l’introduzione di materiale genetico nelle cellule per correggere o compensare geni anormali. Sebbene ancora sperimentale per l’epilessia, la terapia genica mostra promesse negli studi preclinici. I ricercatori stanno sviluppando modi per fornire geni correttivi specificamente alle cellule cerebrali coinvolte nella generazione delle crisi^[3].

Altri approcci molecolari includono terapie che prendono di mira proteine o enzimi specifici che sono iperattivi o ipoattivi nei pazienti con LGS. Ad esempio, alcuni trattamenti sperimentali coinvolgono inibitori enzimatici, che sono sostanze che bloccano l’azione di particolari enzimi che possono contribuire all’attività epilettica o alla disfunzione cerebrale. Prendendo di mira con precisione queste anomalie molecolari, i ricercatori sperano di sviluppare trattamenti che affrontino le cause sottostanti della LGS piuttosto che limitarsi a sopprimere i sintomi^[3].

Tecnologie Avanzate per Dispositivi

Oltre alla stimolazione del nervo vago, che è ora un trattamento standard, i ricercatori stanno sviluppando dispositivi di neurostimolazione di nuova generazione. Questi includono sistemi di neurostimolazione responsiva che monitorano continuamente l’attività cerebrale e forniscono stimolazione elettrica solo quando rilevano schemi anormali che potrebbero portare a crisi. A differenza degli stimolatori del nervo vago che forniscono stimolazione regolare indipendentemente dal fatto che si verifichino o meno crisi, i sistemi responsivi forniscono un intervento mirato nel momento esatto in cui è necessario. I primi studi suggeriscono che questo approccio potrebbe essere più efficace per alcuni pazienti^[12].

Gli studi clinici stanno anche testando tecniche di stimolazione cerebrale non invasive, come la stimolazione magnetica transcranica, che utilizza campi magnetici per stimolare le cellule nervose nel cervello senza richiedere interventi chirurgici. Questi approcci sono in fase di studio per vedere se possono ridurre la frequenza delle crisi quando utilizzati da soli o in combinazione con farmaci. Il vantaggio delle tecniche non invasive è che evitano i rischi della chirurgia pur fornendo potenzialmente alcuni dei benefici dei dispositivi impiantati^[12].

Approcci di Immunoterapia

L’immunoterapia comporta trattamenti che funzionano con o modificano il sistema immunitario. La ricerca suggerisce che l’infiammazione e la disfunzione del sistema immunitario possono contribuire alle crisi e al danno cerebrale in alcuni pazienti con LGS. Gli studi clinici stanno indagando se i farmaci che riducono l’infiammazione o modulano le risposte immunitarie possono aiutare a controllare le crisi. Alcuni di questi trattamenti coinvolgono anticorpi progettati per prendere di mira molecole infiammatorie specifiche o cellule immunitarie che potrebbero causare problemi nel cervello^[12].

Un approccio di immunoterapia in fase di studio coinvolge l’immunoglobulina endovenosa (IVIG), una preparazione di anticorpi raccolti da donatori sani. Mentre l’IVIG è stata utilizzata per anni per trattare certi disturbi immunitari, i suoi potenziali benefici per l’epilessia sono ancora in fase di indagine. I risultati iniziali in alcuni pazienti hanno mostrato promesse, ma sono necessari studi più ampi per determinare quali pazienti potrebbero beneficiarne e quale dovrebbe essere il programma di dosaggio ottimale^[12].

Partecipazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici per la sindrome di Lennox-Gastaut sono condotti presso centri specializzati per l’epilessia negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. Per partecipare, i pazienti tipicamente devono soddisfare criteri specifici, come avere una diagnosi confermata di LGS, sperimentare un numero minimo di crisi al mese nonostante il trattamento attuale ed essere all’interno di determinate fasce di età. Alcuni studi cercano specificamente pazienti che non hanno risposto a più farmaci, mentre altri potrebbero testare trattamenti per pazienti di nuova diagnosi^[12].

L’idoneità per gli studi può dipendere da quali farmaci sta attualmente assumendo il paziente, poiché alcuni trattamenti sperimentali non possono essere combinati in sicurezza con certi farmaci esistenti. I risultati dei test genetici possono anche giocare un ruolo nel determinare l’idoneità, poiché alcuni nuovi trattamenti sono progettati per funzionare solo in pazienti con mutazioni genetiche specifiche. Le famiglie interessate alla partecipazione agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il neurologo del bambino, che può aiutare a identificare studi appropriati e facilitare il processo di candidatura^[12].

La partecipazione agli studi tipicamente comporta visite più frequenti al centro medico rispetto alle cure standard, con un monitoraggio dettagliato delle crisi, dei livelli dei farmaci, degli effetti collaterali e della salute generale. I pazienti potrebbero aver bisogno di ulteriori studi di imaging cerebrale, esami del sangue o registrazioni elettroencefalografiche oltre a quanto normalmente riceverebbero. Sebbene questo rappresenti un impegno di tempo per le famiglie, la partecipazione agli studi fornisce accesso a trattamenti all’avanguardia anni prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce con informazioni preziose che possono aiutare i futuri pazienti^[12].

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Farmaci Antiepilettici
  • Valproato (acido valproico, Depakote, Depakene) come terapia di prima linea per vari tipi di crisi
  • Lamotrigina (Lamictal) come terapia aggiuntiva, che richiede una titolazione lenta della dose
  • Topiramato (Topamax) che prende di mira le crisi di caduta e più tipi di crisi
  • Rufinamide (Banzel) specificamente approvata per le crisi associate alla LGS
  • Clobazam, una benzodiazepina che potenzia gli effetti del GABA nel cervello
  • Felbamato (Felbatol) riservato ai casi refrattari a causa dei rischi di gravi effetti collaterali
  • Cannabidiolo (Epidolex) derivato dalla marijuana ma senza effetti inebrianti
• Terapia Dietetica
  • Dieta chetogenica che enfatizza l’assunzione di grassi elevati e carboidrati bassi per produrre chetoni
  • Richiede calcolo preciso e monitoraggio da parte di dietista specializzato
  • Può ridurre la frequenza delle crisi nei casi resistenti ai farmaci
• Dispositivi di Neurostimolazione
  • Stimolazione del nervo vago utilizzando un dispositivo impiantato per inviare impulsi elettrici al cervello
  • Sistemi di neurostimolazione responsiva che monitorano l’attività cerebrale e forniscono stimolazione mirata
  • Stimolazione magnetica transcranica non invasiva in fase di studio negli studi clinici
• Interventi Chirurgici
  • Callosotomia del corpo calloso per prevenire la diffusione delle crisi tra gli emisferi cerebrali
  • Particolarmente utile per ridurre le crisi di caduta pericolose e prevenire lesioni
  • Può essere eseguita in fasi, prima tagliando parziale poi completo il corpo calloso
  • Resezione corticale focale in casi selezionati con focolaio epilettogeno identificabile
• Terapie Sperimentali negli Studi Clinici
  • Nuovi farmaci antiepilettici che prendono di mira nuove vie e meccanismi cerebrali
  • Approcci di terapia genica per correggere anomalie genetiche sottostanti
  • Inibitori enzimatici che prendono di mira processi molecolari specifici
  • Immunoterapia per ridurre l’infiammazione cerebrale e modulare le risposte immunitarie
  • Immunoglobulina endovenosa (IVIG) per popolazioni di pazienti selezionate