Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi agli esami diagnostici

Le persone che dovrebbero considerare una valutazione diagnostica per la sclerosi laterale amiotrofica familiare includono coloro che manifestano debolezza muscolare progressiva, rigidità o contrazioni involontarie, soprattutto se hanno una storia familiare di SLA o di malattie correlate dei motoneuroni. I sintomi iniziali possono essere lievi e facilmente trascurati, spesso iniziano con debolezza o rigidità muscolare nelle braccia e nelle gambe, oltre a difficoltà nel parlare e nella deglutizione. Questi primi segnali possono rendere più difficili attività quotidiane come scrivere, mangiare o camminare, e tipicamente si diffondono in tutto il corpo nel tempo.^[1]

Le persone con una storia familiare nota di SLA dovrebbero essere particolarmente vigili nel cercare assistenza medica quando compaiono sintomi neurologici. La SLA familiare, che rappresenta circa il 10% di tutti i casi di SLA, si sviluppa tipicamente prima della SLA sporadica, con sintomi che spesso compaiono verso la fine dei quarant’anni o l’inizio dei cinquant’anni piuttosto che nei sessant’anni.^[1] Questo esordio più precoce significa che le persone con familiari colpiti potrebbero beneficiare di uno screening anticipato e di consulenza genetica, anche prima che si manifestino i sintomi.

È consigliabile cercare una valutazione diagnostica tempestivamente quando i sintomi compaiono per la prima volta, perché una diagnosi precoce può portare a un intervento più rapido. Sebbene la velocità con cui i sintomi progrediscono vari significativamente da persona a persona, ottenere una diagnosi accurata consente ai medici di sviluppare un piano di cura completo, mettere in contatto i pazienti con servizi di supporto e potenzialmente includerli in studi clinici. Inoltre, per i familiari di una persona diagnosticata con SLA familiare, i test genetici e la consulenza possono fornire informazioni preziose sul loro rischio personale.^[1]

Metodi diagnostici classici

Diagnosticare la sclerosi laterale amiotrofica può essere difficile nelle fasi iniziali perché i sintomi spesso assomigliano a quelli di altre condizioni neurologiche. I medici utilizzano molteplici approcci diagnostici per confermare la SLA ed escludere altre malattie che potrebbero causare sintomi simili. Il processo diagnostico coinvolge tipicamente un esame clinico approfondito combinato con diversi test specializzati.^[1]

Esame neurologico clinico

Il percorso diagnostico inizia solitamente con un esame neurologico completo da parte di uno specialista. Durante questa valutazione, il medico valuta la forza muscolare, i riflessi, la coordinazione e i segni di atrofia muscolare. Cercano schemi specifici che suggeriscono danni sia ai motoneuroni superiori nel cervello che ai motoneuroni inferiori nel midollo spinale, caratteristici della SLA. Il medico esaminerà anche in dettaglio la storia clinica del paziente e la storia familiare, poiché sapere se altri membri della famiglia hanno avuto SLA o condizioni correlate fornisce informazioni diagnostiche cruciali.^[1]

Elettromiografia e studi di conduzione nervosa

L’elettromiografia, comunemente nota come EMG, è uno dei test più importanti per diagnosticare la SLA. Durante questa procedura, un sottile elettrodo ad ago viene inserito attraverso la pelle in vari muscoli del corpo. Il test registra l’attività elettrica prodotta dai muscoli sia quando si contraggono che quando sono a riposo. Questo aiuta i medici a determinare se c’è un problema che origina nei muscoli stessi o nei nervi che li controllano.^[1]

L’EMG viene quasi sempre eseguito insieme agli studi di conduzione nervosa, che misurano quanto bene i nervi possono inviare impulsi elettrici ai muscoli in diverse aree del corpo. Questi studi possono aiutare a identificare danni ai nervi e distinguere la SLA da altre condizioni che colpiscono il sistema nervoso. Insieme, questi test elettrici forniscono informazioni critiche sulla salute e la funzione dei motoneuroni e possono rivelare schemi coerenti con la SLA.^[1]

Risonanza magnetica

La risonanza magnetica, o RMN, utilizza potenti campi magnetici e onde radio per creare immagini dettagliate del cervello e del midollo spinale. Sebbene la RMN non possa diagnosticare direttamente la SLA, svolge un ruolo vitale nel processo diagnostico aiutando i medici a escludere altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili. Una RMN può rivelare tumori del midollo spinale, ernie del disco cervicale o altri problemi strutturali che potrebbero essere responsabili dei sintomi del paziente. Gli scanner RMN ad altissima risoluzione possono talvolta rilevare cambiamenti associati alla SLA stessa, anche se questo non avviene sempre.^[1]

Esami del sangue e delle urine

L’analisi di laboratorio dei campioni di sangue e urine aiuta a eliminare altre possibili cause di sintomi che potrebbero imitare la SLA. Questi test possono identificare condizioni come malattie della tiroide, carenze vitaminiche, infezioni o disturbi del sistema immunitario che potrebbero produrre sintomi neurologici simili. È importante notare che gli esami del sangue possono anche misurare i livelli di catena leggera dei neurofilamenti, una proteina generalmente elevata nelle persone con SLA. Questo biomarcatore può aiutare a supportare una diagnosi di SLA precocemente nel processo della malattia.^[1]

Puntura lombare (rachicentesi)

Una puntura lombare, chiamata anche rachicentesi, comporta il prelievo di un piccolo campione di liquido spinale per l’analisi di laboratorio. Durante questa procedura, un sottile ago viene inserito con attenzione tra due vertebre nella parte bassa della schiena per raccogliere il liquido. Nelle persone con SLA, il liquido spinale appare tipicamente normale, ma il test è prezioso perché può scoprire diagnosi alternative. Alcune infezioni, condizioni infiammatorie o altre malattie neurologiche possono essere identificate attraverso l’analisi del liquido spinale, aiutando i medici a essere più sicuri di una diagnosi di SLA quando queste altre condizioni vengono escluse.^[1]

Biopsia muscolare

Se un medico sospetta che i sintomi possano essere causati da una malattia muscolare piuttosto che dalla SLA, potrebbe raccomandare una biopsia muscolare. Questa procedura comporta la rimozione di un piccolo campione di tessuto muscolare per l’esame al microscopio. Sebbene non venga eseguita di routine nella diagnosi della SLA, la biopsia muscolare può aiutare a distinguere tra malattia del motoneurone e disturbi muscolari primari che potrebbero presentarsi con debolezza simile.^[1]

Test genetici per la SLA familiare

I test genetici sono diventati una componente sempre più importante della diagnosi della SLA familiare, in particolare negli ultimi due decenni. Dalla scoperta nel 1993 che le mutazioni nel gene SOD1 possono causare SLA familiare, i ricercatori hanno identificato più di 40 geni associati alle forme ereditarie della malattia. Comprendere quale mutazione genetica porta un paziente ha implicazioni importanti per i familiari, le opzioni di trattamento e l’idoneità per studi clinici specializzati.^[1]

Geni comunemente testati nella SLA familiare

Diversi geni sono più frequentemente associati alla SLA familiare. Il gene C9orf72 è tra le cause più comuni, sebbene la sua frequenza vari significativamente in base all’etnia e alla geografia. In Europa e negli Stati Uniti, le mutazioni C9orf72 rappresentano dal 30 al 40 percento dei casi familiari, ma questa mutazione è molto meno comune in Giappone e in altre popolazioni asiatiche. Il gene SOD1, che è stato il primo gene della SLA identificato, rappresenta dal 13 al 20 percento dei casi familiari ed è relativamente più comune nelle popolazioni giapponesi rispetto a C9orf72.^[1]

Altri geni importanti includono FUS e TARDBP, che codificano proteine coinvolte nell’elaborazione del materiale genetico all’interno delle cellule. Quando questi geni contengono mutazioni che causano la malattia, portano alla produzione di proteine anomale che danneggiano i motoneuroni. I test genetici tipicamente esaminano le mutazioni in questi e altri geni noti correlati alla SLA per determinare se un paziente ha una forma ereditaria della malattia.^[1]

Modalità di ereditarietà

La maggior parte della SLA familiare segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che una persona ha bisogno di una sola copia del gene mutato da un genitore per sviluppare la malattia. Ogni figlio di un genitore affetto ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione. Questo modello spiega perché la SLA familiare spesso compare in più generazioni della stessa famiglia. Tuttavia, non tutti coloro che ereditano una mutazione che causa la malattia svilupperanno necessariamente sintomi, e l’età in cui iniziano i sintomi può variare anche all’interno della stessa famiglia.^[1]

Benefici e processo dei test genetici

Per le persone diagnosticate con SLA che hanno una storia familiare della malattia, i test genetici possono confermare se la loro condizione è causata da una mutazione ereditaria. Questa informazione è preziosa per diverse ragioni. In primo luogo, aiuta i familiari a comprendere il proprio rischio e prendere decisioni informate su se vogliono sottoporsi a test genetici predittivi. In secondo luogo, conoscere la causa genetica specifica può aprire porte a trattamenti mirati. Ad esempio, le persone con mutazioni SOD1 sono idonee per un farmaco specializzato chiamato tofersen, che è stato sviluppato specificamente per colpire la proteina SOD1 anomala.^[1]

Il processo di test genetici inizia tipicamente con una consulenza genetica, dove un professionista qualificato spiega cosa comporta il test, cosa potrebbero rivelare i risultati e come queste informazioni potrebbero influenzare il paziente e la sua famiglia. Se il paziente decide di procedere, viene prelevato un campione di sangue e inviato a un laboratorio specializzato per l’analisi. I risultati richiedono solitamente diverse settimane per essere disponibili. Una consulenza genetica di follow-up aiuta i pazienti a comprendere i loro risultati e discutere i prossimi passi.^[1]

Test per familiari presintomatici

I familiari di qualcuno con SLA familiare possono scegliere di sottoporsi a test genetici anche se non hanno sintomi. Questo è chiamato test presintomatico o predittivo. Sapere se portano una mutazione che causa la malattia consente agli individui di prendere decisioni informate sul loro futuro, partecipare a studi di ricerca e potenzialmente accedere a trattamenti preventivi se diventano disponibili. Attualmente, gli studi clinici stanno arruolando portatori presintomatici di mutazioni SOD1 per testare se il trattamento precoce con tofersen può ritardare o prevenire l’insorgenza dei sintomi della SLA.^[1]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Man mano che la ricerca sulla SLA familiare avanza, gli studi clinici sono diventati un’importante via per accedere a trattamenti sperimentali che potrebbero non essere ancora ampiamente disponibili. Tuttavia, l’iscrizione a uno studio clinico richiede il soddisfacimento di criteri diagnostici specifici per garantire che i risultati dello studio siano affidabili e che i partecipanti possano probabilmente beneficiare dell’intervento sperimentale. I test diagnostici utilizzati per la qualificazione agli studi spesso vanno oltre la diagnosi clinica standard.^[1]

Requisiti di conferma genetica

Molti studi clinici per la SLA familiare richiedono che i partecipanti abbiano mutazioni genetiche confermate in geni specifici. Ad esempio, gli studi che testano terapie mirate ai geni, come gli oligonucleotidi antisenso progettati per ridurre la produzione di proteine tossiche, tipicamente arruolano solo pazienti con mutazioni nel gene preso di mira. Lo studio che ha portato all’approvazione del tofersen ha arruolato individui con mutazioni confermate nel gene SOD1. I partecipanti necessitano di risultati di test genetici documentati che mostrano che portano una variante SOD1 che causa la malattia prima di poter entrare in tali studi.^[1]

Questo requisito di conferma genetica significa che i potenziali partecipanti agli studi devono sottoporsi a test genetici completi se non lo hanno già fatto. Alcuni studi potrebbero anche richiedere che i test siano ripetuti o confermati presso un laboratorio specifico per garantire accuratezza e coerenza nel modo in cui le varianti genetiche vengono identificate e classificate.

Misure di gravità e progressione della malattia

Gli studi clinici spesso utilizzano misure standardizzate per valutare la gravità della malattia e il tasso di progressione come criteri per l’arruolamento. Queste misurazioni aiutano i ricercatori a garantire che i partecipanti siano in una fase appropriata della malattia per l’intervento testato e forniscono dati di base per misurare gli effetti del trattamento. Le misure comuni includono la scala di valutazione funzionale della SLA, che valuta la capacità del paziente di svolgere varie attività quotidiane, dal parlare e deglutire al camminare e respirare.

Gli studi possono anche richiedere misurazioni di base della funzione respiratoria attraverso test di funzionalità polmonare, che misurano quanto bene funzionano i polmoni. Questi test sono importanti perché le difficoltà respiratorie sono una preoccupazione principale nella SLA, e molti trattamenti mirano a rallentare il declino della funzione respiratoria. I partecipanti potrebbero dover avere una funzione respiratoria sopra o sotto una certa soglia per qualificarsi per studi specifici.

Misurazioni dei biomarcatori

La ricerca sui biomarcatori ha identificato sostanze che possono essere misurate nel sangue o nel liquido spinale per valutare l’attività della malattia. Un biomarcatore importante è la catena leggera dei neurofilamenti, una proteina rilasciata quando i neuroni sono danneggiati. Livelli elevati di questa proteina nel sangue generalmente indicano una degenerazione attiva dei motoneuroni. Alcuni studi clinici utilizzano i livelli di neurofilamenti come criterio di arruolamento o come misura di risultato per valutare se un trattamento sta rallentando il danno neuronale.^[1]

Per alcuni studi, i partecipanti potrebbero dover sottoporsi a puntura lombare per ottenere liquido spinale per l’analisi dei biomarcatori. Sebbene più invasivo di un esame del sangue, il liquido spinale fornisce informazioni preziose su ciò che sta accadendo nel sistema nervoso centrale e può rivelare se un trattamento sperimentale sta avendo l’effetto biologico previsto.

Arruolamento presintomatico

Un’area emergente di ricerca negli studi clinici coinvolge l’arruolamento di individui che portano mutazioni che causano la SLA ma non hanno ancora sviluppato sintomi. Questi studi presintomatici mirano a determinare se l’intervento precoce può ritardare o prevenire l’insorgenza della malattia. Per questi studi, i criteri diagnostici si concentrano sulla conferma della mutazione genetica dimostrando anche che l’individuo non mostra ancora segni clinici di SLA attraverso un esame neurologico completo e valutazioni funzionali.^[1]

Uno di questi studi, chiamato ATLAS, sta attualmente arruolando portatori presintomatici di mutazioni SOD1 per testare se il tofersen può prevenire o ritardare l’insorgenza dei sintomi. Le persone interessate a questi studi necessitano di test genetici e consulenza per confermare che portano una mutazione rilevante, seguiti da una valutazione approfondita per documentare che sono presintomatici. Questo approccio rappresenta la speranza che le generazioni future di famiglie colpite dalla SLA possano essere in grado di prevenire la malattia piuttosto che limitarsi a trattarla dopo la comparsa dei sintomi.