I disturbi della sintesi degli acidi biliari sono condizioni genetiche rare che impediscono al corpo di produrre acidi biliari normali, causando gravi danni al fegato e complicazioni che possono colpire neonati, bambini e adulti in modi diversi.

Comprendere i Disturbi della Sintesi degli Acidi Biliari

I disturbi della sintesi degli acidi biliari, comunemente noti come BASD (dall’inglese Bile Acid Synthesis Disorders), rappresentano un gruppo di condizioni metaboliche rare in cui il corpo non riesce a creare correttamente gli acidi biliari, sostanze essenziali prodotte dal fegato a partire dal colesterolo. Queste sostanze chimiche speciali aiutano a scomporre i grassi e permettono al corpo di assorbire le vitamine liposolubili durante la digestione. Quando il processo di produzione degli acidi biliari va storto a causa di mutazioni genetiche, composti di acidi biliari anomali e potenzialmente tossici si accumulano nel corpo invece degli acidi biliari normali e sani.^[1]

I disturbi colpiscono un processo complesso a più fasi che normalmente avviene nelle cellule del fegato. Pensate alla produzione di acidi biliari come a una catena di montaggio con molte stazioni: ogni fase richiede un enzima specifico, che è una proteina che aiuta le reazioni chimiche a verificarsi nel corpo. Se anche un solo enzima non funziona correttamente a causa di un difetto genetico, l’intero processo si blocca. Senza la capacità di produrre gli acidi biliari primari chiamati acido colico e acido chenodeossicolico, i pazienti sviluppano acidi biliari anomali che possono danneggiare il fegato e altri organi.^[5]

Esistono due ampie categorie di disturbi della sintesi degli acidi biliari. La prima include i difetti di singoli enzimi, dove un enzima specifico nel percorso di produzione degli acidi biliari è mancante o non funziona correttamente. La seconda categoria coinvolge i disturbi perossisomiali, che sono condizioni che colpiscono i perossisomi, strutture minuscole all’interno delle cellule che svolgono molte funzioni importanti, incluse alcune fasi della sintesi degli acidi biliari.^[5]

Quanto Sono Comuni Questi Disturbi

I disturbi della sintesi degli acidi biliari sono condizioni estremamente rare. La prevalenza complessiva stimata è ritenuta essere intorno a uno-nove casi per milione di persone, anche se questa stima esclude un tipo specifico chiamato xantomatosi cerebrotendinea. Questi disturbi probabilmente rappresentano solo l’uno-due percento di tutti i casi di malattia epatica inspiegata in neonati, bambini e adolescenti, rendendoli facili da trascurare durante le valutazioni mediche iniziali.^[1]

Tra i vari tipi di disturbi della sintesi degli acidi biliari, la forma più comune è chiamata deficit di 3-beta-idrossi-C27-steroide ossidoreduttasi, nota anche come difetto BAS di tipo 1 o BASD tipo 1. Anche se è il più comune tra questi disturbi, rimane eccezionalmente raro nella popolazione generale.^[1]

Guardando specificamente ai neonati con colestasi, una condizione in cui il flusso di bile dal fegato è ridotto o bloccato, i disturbi della sintesi degli acidi biliari rappresentano approssimativamente l’uno-tre percento di tutti i casi. Poiché la colestasi neonatale colpisce circa una nascita ogni 2.500, questo dà una prospettiva su quanto siano davvero rare queste condizioni genetiche.^[5]

Cosa Causa i Disturbi della Sintesi degli Acidi Biliari

I disturbi della sintesi degli acidi biliari sono causati da mutazioni in geni specifici che forniscono istruzioni per produrre gli enzimi necessari nella produzione degli acidi biliari. Ogni tipo di disturbo corrisponde a un difetto in un enzima diverso lungo il percorso di sintesi degli acidi biliari. Gli scienziati hanno identificato almeno nove diversi errori congeniti della sintesi degli acidi biliari, con sette di questi che portano alla colestasi epatica.^[1]

Il tipo più comune, il deficit di 3-beta-idrossi-C27-steroide ossidoreduttasi, è causato da mutazioni nel gene HSD3B7. Questo gene fornisce istruzioni per produrre un enzima chiamato 3β-HSD7, che è responsabile della seconda fase nel processo di produzione degli acidi biliari. Quando questo enzima non funziona correttamente, la sostanza che dovrebbe essere convertita nella fase successiva della formazione degli acidi biliari viene invece trasformata in composti di acidi biliari anomali. Questi composti anomali non possono essere trasportati fuori dal fegato nell’intestino dove sono necessari per la digestione.^[4]

Altri tipi di disturbi della sintesi degli acidi biliari coinvolgono diverse deficienze enzimatiche. Il deficit di delta4-3-oxosteroide-5-beta reduttasi, noto come difetto BAS tipo 2, coinvolge problemi con un enzima diverso nel percorso. Il tipo 3 coinvolge il deficit di ossiesterolo 7alfa-idrossilasi, mentre il tipo 4 è causato dal deficit di 2-metilacil-CoA racemasi. Ogni difetto blocca la produzione di acidi biliari in un punto diverso del processo.^[1]

Queste condizioni sono ereditate con un modello autosomico recessivo, il che significa che una persona deve ereditare due copie modificate del gene, una da ciascun genitore, per sviluppare il disturbo. I genitori che portano ciascuno una copia modificata del gene tipicamente non mostrano alcun sintomo perché hanno ancora una copia funzionante del gene. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni modificati e sviluppi il disturbo.^[4]

Gruppi a Rischio Più Elevato

Poiché i disturbi della sintesi degli acidi biliari sono condizioni genetiche ereditate, il fattore di rischio principale è avere genitori che sono entrambi portatori di una mutazione in uno dei geni responsabili della sintesi degli acidi biliari. Le famiglie con una storia di malattia epatica inspiegata nell’infanzia o nella prima infanzia, o quelle che hanno avuto in precedenza un bambino diagnosticato con un disturbo della sintesi degli acidi biliari, affrontano un rischio più elevato nelle gravidanze future.^[5]

Questi disturbi possono colpire individui di qualsiasi origine etnica, anche se mutazioni specifiche possono essere più comuni in determinate popolazioni a causa di fattori genetici. A differenza di molte altre malattie, i disturbi della sintesi degli acidi biliari non mostrano una chiara preferenza per un sesso rispetto all’altro: sia maschi che femmine sono colpiti in egual misura.^[4]

Gli individui che sono stati sottoposti a intervento chirurgico di rimozione della cistifellea possono sperimentare problemi legati alla bile, anche se questo è diverso dall’avere un disturbo genetico della sintesi degli acidi biliari. Dopo l’intervento alla cistifellea, la bile fluisce direttamente dal fegato nell’intestino tenue senza essere immagazzinata prima, il che può talvolta causare il riflusso della bile nello stomaco, ma questo non significa che la persona abbia un difetto genetico nella sintesi degli acidi biliari stessa.^[6]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi dei disturbi della sintesi degli acidi biliari possono variare ampiamente a seconda della specifica deficienza enzimatica, dell’età alla diagnosi e della gravità del difetto. Il segno precoce più comune è l’ittero, che appare come una colorazione giallastra della pelle e del bianco degli occhi. Questo accade perché la bile non scorre correttamente fuori dal fegato, causando l’accumulo di una sostanza chiamata bilirubina nel corpo. Nei neonati, l’ittero che persiste oltre le prime due settimane di vita dovrebbe richiedere un’indagine.^[3]

I neonati e i bambini piccoli con disturbi della sintesi degli acidi biliari spesso non riescono a guadagnare peso e crescere ai ritmi previsti, una condizione che i medici chiamano mancata crescita. Questo accade perché senza acidi biliari adeguati, il corpo non può digerire e assorbire efficacemente i grassi dal cibo. I genitori possono notare che le feci del loro bambino sono di colore pallido, grasse e hanno un odore forte e sgradevole, una condizione chiamata steatorrea, che significa eccesso di grasso nelle feci. L’urina può apparire insolitamente scura, a volte descritta come color tè.^[4]

L’incapacità di assorbire correttamente i grassi significa anche che le vitamine liposolubili, vitamine A, D, E e K, non possono essere assorbite adeguatamente. Questo porta a vari sintomi da carenza vitaminica. La carenza di vitamina D può causare rachitismo, una condizione in cui le ossa diventano molli e deboli, portando a deformità scheletriche. La carenza di vitamina K influenza la coagulazione del sangue, quindi i bambini possono sviluppare lividi facilmente o sperimentare sanguinamenti insoliti. La carenza di vitamina A può portare a problemi di vista, inclusa la cecità notturna, mentre la carenza di vitamina E può causare problemi neurologici.^[3]

L’esame fisico rivela spesso un fegato ingrossato, una condizione chiamata epatomegalia, e talvolta una milza ingrossata, nota come splenomegalia. Man mano che la condizione progredisce senza trattamento, si sviluppano problemi epatici più gravi. Gli esami del sangue mostrano tipicamente enzimi epatici elevati, indicando che il fegato è danneggiato. Alcuni pazienti sperimentano prurito grave poiché i componenti della bile si accumulano nella pelle.^[3]

Mentre la maggior parte dei casi si presenta nell’infanzia o nella prima infanzia, forme più lievi di disturbi della sintesi degli acidi biliari possono passare inosservate per anni. Alcuni individui non sviluppano sintomi evidenti fino all’adolescenza o persino all’età adulta, quando potrebbero presentarsi con malattia epatica inspiegata o sintomi neurologici, a seconda del tipo specifico di disturbo.^[5]

Come i Medici Diagnosticano la Condizione

Diagnosticare i disturbi della sintesi degli acidi biliari richiede un alto grado di sospetto perché queste condizioni sono così rare e possono essere facilmente confuse con altre cause più comuni di malattia epatica. Quando un medico sospetta un disturbo della sintesi degli acidi biliari, tipicamente inizia raccogliendo un’anamnesi medica dettagliata e conducendo un esame fisico. Chiederà informazioni su sintomi come ittero prolungato, problemi di crescita, feci insolite e storia familiare di malattia epatica.^[5]

Gli esami del sangue iniziali tipicamente misurano gli enzimi epatici inclusi alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST), che diventano elevati quando il fegato è danneggiato. I medici controllano anche i livelli di bilirubina, il pigmento che causa l’ittero, e gamma glutamiltransferasi (GGT), un altro enzima epatico. Gli esami del sangue possono anche rivelare bassi livelli di vitamine liposolubili e tempi di coagulazione del sangue anomali dovuti alla carenza di vitamina K.^[6]

La chiave per diagnosticare definitivamente i disturbi della sintesi degli acidi biliari risiede nei test specializzati di campioni di urina, sangue e talvolta bile. Le tecniche diagnostiche più importanti sono i test di spettrometria di massa, in particolare la spettrometria di massa a ionizzazione secondaria liquida (LSIMS) e la gascromatografia-spettrometria di massa (GC-MS). Questi test avanzati possono identificare composti di acidi biliari anomali e metaboliti intermedi che si accumulano quando la sintesi normale degli acidi biliari è interrotta.^[1]

I test genetici forniscono un altro strumento diagnostico cruciale. Analizzando un campione di sangue, i medici possono cercare mutazioni nei geni specifici noti per causare disturbi della sintesi degli acidi biliari, come il gene HSD3B7 per il deficit di tipo 1 o il gene AKR1D1 per il tipo 2. Un approccio a pannello testa simultaneamente più geni che potrebbero causare colestasi, aiutando a identificare l’esatto difetto genetico responsabile.^[5]

Per le famiglie che hanno avuto in precedenza un bambino con un disturbo della sintesi degli acidi biliari, è possibile la diagnosi prenatale. La maggior parte dei difetti può essere diagnosticata prima della nascita attraverso test del tessuto embrionale ottenuto tramite procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali. Inoltre, lo screening dei neonati da famiglie a rischio utilizzando la spettrometria di massa delle urine può rilevare questi disturbi nei primi giorni di vita, permettendo di iniziare il trattamento prima che si verifichino danni significativi.^[1]

Prevenire i Disturbi della Sintesi degli Acidi Biliari

Poiché i disturbi della sintesi degli acidi biliari sono condizioni genetiche causate da mutazioni ereditate dai genitori, non c’è modo di prevenirli attraverso cambiamenti dello stile di vita, modifiche della dieta o interventi ambientali. I disturbi sono determinati al concepimento quando un bambino eredita mutazioni genetiche specifiche da entrambi i genitori.^[5]

Per le famiglie con una storia nota di disturbi della sintesi degli acidi biliari, la consulenza genetica offre informazioni preziose sui modelli di ereditarietà e sui rischi nelle gravidanze future. I consulenti genetici possono spiegare il modello di ereditarietà autosomica recessiva, aiutando i genitori a comprendere che se entrambi portano una mutazione nello stesso gene, ogni gravidanza ha una probabilità del 25 percento di produrre un bambino colpito, una probabilità del 50 percento di produrre un bambino portatore che non avrà sintomi e una probabilità del 25 percento di produrre un bambino che non porta affatto la mutazione.^[4]

Quando entrambi i genitori sono portatori noti, esistono opzioni di test prenatali che possono rilevare i disturbi della sintesi degli acidi biliari prima della nascita. Queste informazioni permettono alle famiglie di prendere decisioni informate e prepararsi per le cure mediche specializzate di cui il loro bambino avrà bisogno dalla nascita. L’identificazione precoce attraverso programmi di screening neonatale o test immediati dopo la nascita in famiglie ad alto rischio permette ai medici di iniziare il trattamento prima che si verifichino danni epatici irreversibili, il che migliora significativamente i risultati.^[1]

Mentre il disturbo stesso non può essere prevenuto, la diagnosi precoce e l’inizio tempestivo del trattamento possono prevenire molte delle complicazioni gravi. Questo rende l’identificazione precoce attraverso programmi di screening e test diagnostici rapidi la forma più efficace di “prevenzione” contro esiti gravi.^[5]

Come la Malattia Colpisce il Corpo

Comprendere cosa accade all’interno del corpo quando qualcuno ha un disturbo della sintesi degli acidi biliari aiuta a spiegare perché si sviluppano i sintomi. Normalmente, il fegato produce acidi biliari attraverso una complessa serie di reazioni chimiche che convertono il colesterolo in acido colico e acido chenodeossicolico. Questi acidi biliari primari svolgono molteplici funzioni essenziali: stimolano il flusso di bile dal fegato, aiutano a formare micelle che permettono l’assorbimento di grassi e vitamine liposolubili negli intestini e assistono nella rimozione dei prodotti di scarto dal corpo.^[4]

Quando uno degli enzimi in questo percorso di produzione non funziona a causa di una mutazione genetica, il processo si blocca in un particolare passaggio. Le sostanze che avrebbero dovuto essere convertite nel prodotto intermedio successivo nel percorso si accumulano invece e possono essere trasformate in composti di acidi biliari anomali. Questi acidi biliari atipici differiscono strutturalmente dagli acidi biliari normali e non possono svolgere le stesse funzioni. Ancora più importante, molti di questi composti anomali sono tossici per le cellule del fegato.^[1]

Il danno epatico nei disturbi della sintesi degli acidi biliari si verifica attraverso due meccanismi principali. Primo, senza una produzione adeguata di acidi biliari normali, il flusso di bile dal fegato diventa compromesso, una condizione chiamata colestasi. Quando la bile non può fluire correttamente, le sostanze tossiche che dovrebbero essere eliminate dal fegato rimangono intrappolate all’interno delle cellule epatiche, causando danni progressivi. Secondo, gli intermedi anomali degli acidi biliari che si accumulano sono essi stessi ritenuti direttamente tossici per le cellule del fegato, contribuendo ulteriori lesioni.^[1]

Man mano che le cellule epatiche diventano danneggiate, rilasciano enzimi nel flusso sanguigno, motivo per cui gli esami del sangue mostrano livelli elevati di enzimi epatici. Nel tempo, il danno continuo porta a infiammazione, cicatrici e potenzialmente cirrosi, cicatrici gravi che interferiscono con la funzione epatica. Nei casi più gravi, il fegato può fallire completamente, incapace di svolgere le sue funzioni vitali di filtrare il sangue, produrre proteine e regolare il metabolismo.^[4]

La mancanza di acidi biliari normali ha anche effetti significativi oltre il fegato. Negli intestini, senza acidi biliari adeguati per formare micelle, i grassi alimentari non possono essere correttamente emulsionati e assorbiti. Questo porta alla steatorrea e alla malnutrizione. Le vitamine liposolubili richiedono acidi biliari per l’assorbimento, quindi la loro carenza porta a effetti diffusi: ossa indebolite dalla carenza di vitamina D, problemi di sanguinamento dalla carenza di vitamina K, problemi di vista dalla carenza di vitamina A e potenziali danni neurologici dalla carenza di vitamina E.^[3]

Alcune ricerche suggeriscono che certi intermedi tossici degli acidi biliari, in particolare gli intermedi degli acidi biliari C27 come l’acido diidroxsicolestanoico e l’acido triidroxsicolestanoico, potrebbero non solo danneggiare il fegato ma potrebbero anche essere tossici per il cervello e il sistema nervoso, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere pienamente questi effetti.^[13]