Il craniofaringioma è un tumore cerebrale raro e a crescita lenta che si sviluppa vicino alla ghiandola pituitaria—una struttura minuscola ma vitale situata alla base del cervello che controlla molte funzioni corporee essenziali attraverso la produzione di ormoni. Sebbene il tumore stesso non sia canceroso, la sua posizione può causare serie sfide per la salute, influenzando la vista, l’equilibrio ormonale e la qualità di vita complessiva. Il trattamento si concentra sulla rimozione o sul controllo attento del tumore preservando le strutture cerebrali importanti, il che richiede una combinazione ponderata di chirurgia, radioterapia e cure mediche continue.

Gli obiettivi del trattamento del craniofaringioma

Quando a qualcuno viene diagnosticato un craniofaringioma, gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sul controllo della crescita del tumore, sull’alleviamento dei sintomi e sulla protezione delle strutture cerebrali vicine che gestiscono funzioni cruciali. Poiché questo tumore si forma vicino alla ghiandola pituitaria—che produce ormoni che regolano la crescita, il metabolismo, la riproduzione e le risposte allo stress—e all’ipotalamo—che aiuta a regolare la temperatura corporea, la fame, la sete e il sonno—anche un tumore piccolo può avere effetti molto ampi.^[1]

Le strategie di trattamento dipendono fortemente da diversi fattori: le dimensioni e la posizione esatta del tumore, l’età del paziente e se si tratta di una prima diagnosi o di un tumore che si è ripresentato. Nei bambini, le considerazioni aggiuntive includono la protezione della crescita e dello sviluppo, mentre negli adulti la preservazione della vista e della funzione ormonale assume spesso la priorità. Le società mediche di tutto il mondo hanno stabilito linee guida terapeutiche, ma poiché il craniofaringioma è così raro—colpisce solo circa 2 persone su un milione ogni anno—i medici spesso adattano gli approcci alla situazione unica di ogni individuo.^[2]

Esistono due tipi principali di craniofaringioma: il tipo adamantinomatoso, che può verificarsi a qualsiasi età ma è più comune nei bambini di età compresa tra 5 e 14 anni, e il tipo papillare, che colpisce quasi esclusivamente gli adulti di età compresa tra 50 e 74 anni. Questa distinzione è importante perché questi tipi si comportano in modo diverso e possono rispondere a trattamenti differenti.^[2][3]

Nonostante siano classificati come benigni (non cancerosi), i craniofaringiomi vengono trattati come condizioni serie e croniche. Più del 90% delle persone con questo tumore è vivo cinque anni dopo la diagnosi, ma circa la metà di tutti i tumori ritorna anche dopo un trattamento di successo. Questo significa che molti pazienti richiedono un monitoraggio per tutta la vita e potrebbero aver bisogno di trattamenti aggiuntivi nel tempo.^[2]

Approcci terapeutici standard

La chirurgia come trattamento primario

La chirurgia rappresenta la pietra angolare del trattamento del craniofaringioma. Quando i medici possono farlo in sicurezza, mirano a rimuovere l’intero tumore, operazione chiamata resezione totale lorda. Questo approccio offre le migliori possibilità di controllo del tumore a lungo termine. Tuttavia, la rimozione completa non è sempre possibile o consigliabile perché i craniofaringiomi spesso crescono in spazi ristretti, avvolgendosi attorno o premendo contro strutture delicate come i nervi ottici (che trasportano i segnali visivi dagli occhi al cervello), i vasi sanguigni e l’ipotalamo.^[13]

Vengono utilizzati due principali approcci chirurgici. Il primo è chiamato craniotomia aperta, dove i chirurghi creano un’apertura nel cranio per accedere direttamente al tumore. La seconda opzione, sempre più popolare, è la chirurgia transfenoidale minimamente invasiva, nota anche come chirurgia endoscopica. In questa tecnica, i chirurghi inseriscono strumenti speciali e una piccola telecamera attraverso il naso e i seni paranasali per raggiungere il tumore alla base del cranio. Questo approccio evita qualsiasi incisione sul viso o sul cuoio capelluto e può portare a un recupero più rapido con meno disagio. La scelta tra questi metodi dipende dalle dimensioni, dalla forma e dalla posizione esatta del tumore.^[13][11]

Quando la rimozione completa rischierebbe di danneggiare strutture cerebrali vitali, i chirurghi eseguono una resezione subtotale, rimuovendo quanto più tumore possibile in sicurezza lasciando piccole quantità. Questo approccio più conservativo aiuta a preservare funzioni importanti come la vista, la produzione di ormoni, la memoria e la regolazione emotiva. Gli studi hanno dimostrato che la resezione subtotale seguita da radioterapia può ottenere tassi di controllo del tumore simili a quelli della rimozione completa, ma con potenzialmente meno complicazioni che influenzano la qualità della vita.^[9]

Gli effetti collaterali più comuni dopo la chirurgia del craniofaringioma sono legati agli squilibri ormonali. Molti pazienti sviluppano panipopituitarismo, il che significa che la ghiandola pituitaria smette di produrre uno o più ormoni. Questo può portare a carenza di ormone della crescita (che influenza la crescita dei bambini e i livelli di energia e la salute ossea degli adulti), carenza di ormone tiroideo (che causa affaticamento e cambiamenti di peso), insufficienza surrenalica (che porta a debolezza e pressione sanguigna bassa) e carenze di ormoni riproduttivi (che influenzano la pubertà nei bambini o i cicli mestruali nelle donne). Un’altra complicazione frequente è il diabete insipido, una condizione in cui il corpo non può regolare correttamente l’equilibrio dei fluidi, portando a sete eccessiva e minzione.^[2][8]

I problemi alla vista sono comuni prima della chirurgia, e mentre molti pazienti sperimentano un miglioramento dopo la rimozione del tumore, un certo grado di perdita visiva può persistere. Se il tumore ha premuto sui nervi ottici o sul chiasma ottico (dove i nervi ottici si incrociano) per molto tempo, il danno potrebbe non essere completamente reversibile.^[1]

La radioterapia per il controllo del tumore

La radioterapia gioca un ruolo cruciale nel trattamento del craniofaringioma, in particolare quando la chirurgia non può rimuovere l’intero tumore. Utilizza raggi ad alta energia accuratamente mirati per danneggiare le cellule tumorali e impedire loro di crescere. I medici raccomandano tipicamente la radiazione quando le scansioni di imaging mostrano che rimane del tumore dopo la chirurgia, o quando un tumore precedentemente trattato inizia a crescere di nuovo.^[13]

Vengono utilizzati diversi tipi di radioterapia. La radioterapia convenzionale a fascio esterno somministra il trattamento in piccole dosi giornaliere per diverse settimane, permettendo al tessuto sano di recuperare tra le sessioni. Tecniche più precise includono la radioterapia stereotassica e la radiochirurgia, che concentrano intensi fasci di radiazione sul tumore da molteplici angolazioni, minimizzando l’esposizione al tessuto cerebrale sano circostante. Per tumori molto piccoli o residui tumorali, può essere appropriato un singolo trattamento ad alta dose chiamato radiochirurgia. Per tumori più grandi, si preferisce spesso la radioterapia stereotassica frazionata—somministrata in dosi più piccole multiple.^[7][11]

Alcuni centri specializzati offrono la terapia con fascio di protoni, una forma all’avanguardia di radiazione che utilizza protoni invece dei tradizionali raggi X. I protoni possono rilasciare la loro energia più precisamente al tumore risparmiando maggiormente il tessuto cerebrale circostante. Questa tecnologia può essere particolarmente preziosa per trattare i bambini, i cui cervelli in via di sviluppo sono particolarmente vulnerabili agli effetti delle radiazioni, anche se l’accesso ai centri con fascio di protoni rimane limitato.^[7]

La radioterapia è generalmente ben tollerata ma può causare effetti collaterali. A breve termine, i pazienti possono sperimentare affaticamento, perdita di capelli nell’area trattata e irritazione del cuoio capelluto. Gli effetti a lungo termine possono includere ulteriori carenze ormonali (anche se la pituitaria funzionava dopo la chirurgia), cambiamenti della vista se i nervi ottici ricevono radiazioni e, in rari casi, cambiamenti cognitivi. Nei bambini, le radiazioni possono influenzare le capacità di apprendimento e lo sviluppo, motivo per cui i medici valutano attentamente i benefici rispetto a questi rischi, a volte ritardando le radiazioni nei bambini molto piccoli se possibile.^[12]

La terapia sostitutiva ormonale

Poiché la maggior parte dei pazienti con craniofaringioma sviluppa carenze ormonali sia dal tumore stesso che come risultato del trattamento, la terapia sostitutiva ormonale diventa un aspetto a lungo termine delle cure. Un endocrinologo—un medico specializzato in disturbi ormonali—lavora a stretto contatto con il team di trattamento per gestire questi problemi.^[5]

I pazienti potrebbero aver bisogno di assumere diversi farmaci ormonali. La sostituzione dell’ormone della crescita è importante per i bambini per supportare lo sviluppo normale e per gli adulti per mantenere la densità ossea, la massa muscolare e i livelli di energia. La sostituzione dell’ormone tiroideo (levotiroxina) affronta la carenza tiroidea, aiutando a regolare il metabolismo e l’energia. La sostituzione del cortisolo (idrocortisone o farmaci simili) è essenziale per i pazienti con insufficienza surrenalica, poiché il cortisolo aiuta il corpo a rispondere allo stress e alla malattia. La sostituzione degli ormoni sessuali può includere testosterone per gli uomini o estrogeni e progesterone per le donne per supportare la salute riproduttiva e la forza ossea.^[2]

Per il diabete insipido, i pazienti assumono desmopressina, un farmaco che sostituisce l’ormone mancante che aiuta i reni a concentrare l’urina e mantenere l’equilibrio dei fluidi. Questo farmaco può essere assunto come compressa, spray nasale o iniezione.^[8]

Trovare le dosi ormonali giuste richiede un monitoraggio attento attraverso esami del sangue regolari e valutazioni cliniche. Le dosi spesso richiedono aggiustamenti nel tempo, soprattutto nei bambini in crescita o durante periodi di stress o malattia. I pazienti lavorano a stretto contatto con il loro endocrinologo, a volte per il resto della loro vita, per garantire una sostituzione ormonale ottimale.

Trattamenti in sperimentazione clinica

Terapia mirata con inibitori BRAF

Uno degli sviluppi recenti più entusiasmanti nel trattamento del craniofaringioma riguarda farmaci che colpiscono cambiamenti genetici specifici nelle cellule tumorali. I ricercatori hanno scoperto che molti craniofaringiomi papillari—il tipo che si verifica quasi esclusivamente negli adulti—contengono una mutazione specifica in un gene chiamato BRAF. Questa mutazione, designata BRAF V600E, fa sì che le cellule crescano in modo incontrollato attivando una via di segnalazione cellulare coinvolta nella divisione cellulare.^[10][20]

Gli scienziati hanno capito che i farmaci già approvati per trattare il melanoma (un tipo di cancro della pelle) e altri tumori con la stessa mutazione BRAF potrebbero funzionare per il craniofaringioma. Una sperimentazione clinica rivoluzionaria ha testato la combinazione di due farmaci di terapia mirata: vemurafenib (nome commerciale Zelboraf) e cobimetinib (nome commerciale Cotellic). Il vemurafenib blocca direttamente la proteina BRAF anomala, mentre il cobimetinib blocca un’altra proteina chiamata MEK che lavora a valle nella stessa via di segnalazione. L’uso di entrambi i farmaci insieme crea un blocco più completo di questa via di crescita.^[10]

I risultati dello studio, pubblicati nel New England Journal of Medicine nel 2023, hanno mostrato un successo notevole. Dei 16 partecipanti con craniofaringioma papillare contenente la mutazione BRAF, 15 hanno sperimentato una significativa riduzione del tumore. Alcuni tumori si sono ridotti così drasticamente che circa la metà dei partecipanti ha scelto di non sottoporsi a ulteriore chirurgia o radiazioni dopo aver completato il trattamento farmacologico. I tumori hanno continuato a rispondere al trattamento per una mediana di 22 mesi, e molti pazienti hanno sperimentato un miglioramento dei loro sintomi.^[10][20]

Questa è stata una sperimentazione clinica di Fase II, il che significa che si è concentrata sulla determinazione dell’efficacia del trattamento e del dosaggio. Le sperimentazioni di Fase I testano la sicurezza e il dosaggio in piccoli gruppi, le sperimentazioni di Fase II valutano l’efficacia in gruppi più grandi, e le sperimentazioni di Fase III confrontano nuovi trattamenti con trattamenti standard in popolazioni ancora più grandi. Sebbene la combinazione di vemurafenib e cobimetinib non abbia ancora ricevuto l’approvazione formale della FDA specificamente per il craniofaringioma, molti medici hanno già iniziato a utilizzarla sulla base di questi risultati dello studio—una pratica chiamata uso “off-label”.^[20]

Gli effetti collaterali di queste terapie mirate possono includere dolore articolare, affaticamento, eruzioni cutanee, sensibilità alla luce solare, nausea e diarrea. Alcuni pazienti sviluppano enzimi epatici elevati o cambiamenti nel ritmo cardiaco che richiedono monitoraggio. Tuttavia, molti pazienti nello studio hanno trovato questi effetti collaterali gestibili rispetto ai rischi della chirurgia o delle radiazioni. Gli effetti collaterali a lungo termine del trattamento prolungato con questi farmaci per il craniofaringioma sono ancora in fase di studio.^[10]

Non tutti i craniofaringiomi hanno questa mutazione BRAF—si trova principalmente nel tipo papillare, non nei craniofaringiomi adamantinomatosi. Pertanto, testare il tessuto tumorale per questo cambiamento genetico è essenziale prima di considerare questo trattamento. Questo test può essere fatto su campioni di biopsia o su tessuto rimosso durante la chirurgia.^[20]

Comprendere la biologia dei diversi tipi di tumore

La ricerca sulla biologia molecolare dei craniofaringiomi ha rivelato differenze fondamentali tra i due tipi. I craniofaringiomi adamantinomatosi hanno tipicamente mutazioni in un gene chiamato CTNNB1, che produce una proteina chiamata beta-catenina. Questa proteina gioca un ruolo in una via di segnalazione cellulare chiamata via WNT, che aiuta a controllare la crescita e lo sviluppo cellulare. Quando la beta-catenina si accumula in modo anomalo nelle cellule, può guidare la divisione cellulare incontrollata e la formazione di tumori.^[9]

Comprendere queste differenze molecolari sta aiutando i ricercatori a sviluppare approcci più mirati anche per i tumori adamantinomatosi. Gli scienziati stanno studiando farmaci che potrebbero bloccare la via WNT/beta-catenina, sebbene queste terapie siano ancora in fasi più precoci di sviluppo rispetto agli inibitori BRAF.

Approcci chemioterapici

La chemioterapia tradizionale—farmaci che uccidono le cellule che si dividono rapidamente in tutto il corpo—generalmente non è stata efficace per i craniofaringiomi. Questi tumori crescono molto lentamente, e la chemioterapia funziona meglio contro i tumori a crescita rapida. Tuttavia, la chemioterapia è emersa come un’opzione specificamente per alcuni craniofaringiomi papillari con mutazioni BRAF, in particolare quando combinata con terapie mirate.^[2]

Per i craniofaringiomi cistici (tumori con spazi pieni di fluido), i medici a volte iniettano farmaci chemioterapici direttamente nella cisti. Farmaci come bleomicina o interferone-alfa sono stati utilizzati in questo modo in alcuni centri, in particolare in Europa. Il farmaco viene iniettato nella cisti durante una procedura minore, dove agisce localmente per prevenire il riempimento della cisti. Questo approccio può ritardare la necessità di chirurgia maggiore o radiazioni, specialmente nei bambini o nei casi in cui i trattamenti precedenti hanno fallito. Tuttavia, questa tecnica non è ampiamente disponibile e rimane in qualche modo sperimentale.^[12]

Nuove tecniche di radiazione in studi clinici

I ricercatori continuano a perfezionare le tecniche di radioterapia per renderle ancora più precise e meno dannose per il tessuto sano. Le sperimentazioni cliniche stanno valutando forme avanzate di radioterapia a intensità modulata (IMRT) e terapia con fascio di protoni per determinare dosi e programmi di trattamento ottimali che massimizzino il controllo del tumore minimizzando gli effetti collaterali, in particolare nei bambini.^[12]

Alcuni studi stanno anche indagando il momento migliore per la radioterapia—se sia meglio somministrarla immediatamente dopo la rimozione incompleta del tumore o attendere e monitorare con scansioni di imaging, usando le radiazioni solo se il tumore mostra segni di ricrescita. Questo approccio “vigile attesa”, combinato con intervento pronto se necessario, potrebbe risparmiare ad alcuni pazienti le radiazioni completamente o almeno ritardarle fino a quando non sono più grandi.

Disponibilità di sperimentazioni internazionali

Le sperimentazioni cliniche per il craniofaringioma sono condotte in centri medici specializzati in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. I principali centri oncologici e le istituzioni mediche accademiche tipicamente guidano questi studi. I pazienti interessati a partecipare a sperimentazioni cliniche possono cercare database come ClinicalTrials.gov (per studi negli Stati Uniti e internazionali) o parlare con il loro team di trattamento sulle opzioni disponibili. Poiché il craniofaringioma è così raro, alcune sperimentazioni accettano pazienti da più paesi o stati, anche se di solito è richiesto il viaggio al sito dello studio.^[20]

Metodi di trattamento più comuni

• Rimozione chirurgica
  • Resezione totale lorda quando possibile in sicurezza, mirando a rimuovere l’intero tumore
  • Resezione subtotale quando la rimozione completa rischierebbe di danneggiare strutture cerebrali vitali come ipotalamo, ghiandola pituitaria o nervi ottici
  • Approccio tramite craniotomia aperta attraverso un’apertura nel cranio
  • Approccio transfenoidale/endoscopico minimamente invasivo attraverso il naso e i seni paranasali, evitando incisioni esterne
• Radioterapia
  • Radioterapia convenzionale a fascio esterno somministrata in frazioni giornaliere per diverse settimane
  • Radioterapia stereotassica che utilizza fasci precisi e focalizzati da molteplici angolazioni per minimizzare i danni al tessuto sano
  • Radiochirurgia che somministra un singolo trattamento ad alta dose per tumori piccoli o residui
  • Terapia con fascio di protoni che utilizza protoni invece di raggi X per un rilascio di energia più preciso, particolarmente vantaggiosa per i bambini
  • Utilizzata dopo rimozione chirurgica incompleta o per tumori ricorrenti
• Terapia mirata
  • Combinazione di vemurafenib (Zelboraf) e cobimetinib (Cotellic) per craniofaringiomi papillari con mutazione BRAF V600E
  • Blocca specifiche vie di segnalazione cellulare che guidano la crescita del tumore
  • Può ridurre sostanzialmente i tumori, potenzialmente ritardando o eliminando la necessità di chirurgia o radiazioni
  • Richiede test genetico per identificare i candidati appropriati
• Terapia sostitutiva ormonale
  • Sostituzione dell’ormone della crescita per bambini e adulti con carenza di ormone della crescita
  • Sostituzione dell’ormone tiroideo (levotiroxina) per carenza tiroidea
  • Sostituzione del cortisolo (idrocortisone) per insufficienza surrenalica
  • Sostituzione degli ormoni sessuali (testosterone, estrogeni, progesterone) per carenze di ormoni riproduttivi
  • Desmopressina per il diabete insipido per aiutare a regolare l’equilibrio dei fluidi
  • Gestione per tutta la vita con monitoraggio regolare e aggiustamenti delle dosi
• Terapia intracistica
  • Iniezione diretta di farmaci come bleomicina o interferone-alfa nelle porzioni cistiche del tumore
  • Può ritardare la necessità di chirurgia maggiore o radiazioni
  • Particolarmente utilizzata per tumori cistici ricorrenti
  • Disponibile presso centri specializzati, rimane in qualche modo sperimentale

Cure di follow-up e monitoraggio

Poiché i craniofaringiomi hanno un alto tasso di recidiva—circa la metà ritorna nel tempo—il follow-up regolare è essenziale per tutta la vita del paziente. Il follow-up include tipicamente appuntamenti ogni sei-dodici mesi, anche se la frequenza può variare in base alle circostanze individuali. Durante queste visite, i medici eseguono esami neurologici, valutano la vista e rivedono i livelli ormonali attraverso esami del sangue.^[7]

Le scansioni di risonanza magnetica (RM) sono lo strumento principale per monitorare lo stato del tumore. Queste scansioni creano immagini dettagliate del cervello utilizzando campi magnetici e onde radio, permettendo ai medici di rilevare precocemente qualsiasi ricrescita del tumore, quando può essere più facile da trattare. La frequenza delle scansioni RM diminuisce tipicamente nel tempo se non viene rilevata alcuna recidiva, ma i pazienti potrebbero aver bisogno di imaging periodico indefinitamente.^[13]

Gli esami oculistici sono un’altra componente importante delle cure di follow-up. Un oftalmologo o neuro-oftalmologo esegue test dettagliati della vista per monitorare eventuali cambiamenti che potrebbero indicare recidiva del tumore o effetti ritardati del trattamento. Queste valutazioni includono non solo test di lettura della tabella ma anche test specializzati della vista periferica e dell’aspetto dei nervi ottici.^[7]

Gestire gli effetti a lungo termine del trattamento richiede un team multidisciplinare. Oltre al neurochirurgo, all’oncologo radioterapista e all’endocrinologo, i pazienti possono lavorare con neuropsicologi per affrontare cambiamenti cognitivi o emotivi, dietisti per gestire problemi di peso e nutrizione (che possono essere significativi, specialmente nei pazienti con danno ipotalamico), e fisioterapisti o specialisti della riabilitazione se necessario.^[3]

Considerazioni sulla qualità della vita

Sebbene i tassi di sopravvivenza per il craniofaringioma siano alti, la qualità della vita può essere significativamente influenzata. La posizione del tumore vicino all’ipotalamo significa che anche un trattamento di successo può portare a sfide con la regolazione del peso, il sonno, l’umore, la memoria e il comportamento. Molti pazienti, specialmente i bambini, lottano con l’obesità dopo il trattamento perché il danno ipotalamico può interrompere la normale regolazione dell’appetito e del metabolismo. Non si tratta semplicemente di mangiare troppo; i meccanismi cerebrali per segnalare la sazietà e regolare l’equilibrio energetico possono essere permanentemente alterati.^[14]

I bambini possono sperimentare difficoltà di apprendimento, progressi accademici più lenti e sfide sociali. Gli adulti possono affrontare affaticamento, depressione, ansia o cambiamenti nella personalità e nel comportamento. Questi cambiamenti possono essere sottili o profondi, e spesso richiedono tanta attenzione quanto gli aspetti fisici del trattamento. Il supporto psicologico, la consulenza e i gruppi di supporto possono essere risorse preziose per i pazienti e le famiglie che affrontano queste sfide.^[12]

Molti centri medici ora riconoscono che l’obiettivo del trattamento non è solo rimuovere il tumore ma preservare la capacità del paziente di vivere in modo indipendente e mantenere il funzionamento sociale. Questo ha portato alcuni team di trattamento a favorire approcci chirurgici più conservativi combinati con radiazioni, accettando un rischio leggermente più alto di recidiva in cambio di una migliore preservazione della qualità della vita. Non esiste un’unica risposta “giusta”—ogni paziente e famiglia deve lavorare con il proprio team medico per determinare quale equilibrio abbia più senso per la loro situazione particolare.^[9]