CADASIL è una rara malattia ereditaria che si verifica quando le pareti ispessite dei vasi sanguigni riducono il flusso di sangue al cervello, causando ictus, emicranie e un declino cognitivo progressivo che può portare alla demenza.

Che cos’è CADASIL?

CADASIL è l’acronimo di arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia. Questo nome lungo descrive ciò che accade nel corpo durante questa condizione. Cerebrale si riferisce al cervello, dove la malattia colpisce principalmente l’organismo. Autosomica dominante descrive come la condizione viene ereditata, il che significa che basta una sola copia di un gene anomalo proveniente da uno dei genitori per causare il disturbo. Arteriopatia significa che c’è una malattia che colpisce le arterie, cioè i vasi sanguigni che trasportano il sangue in tutto il corpo. Gli infarti sottocorticali sono piccole aree di tessuto morto sotto lo strato esterno del cervello, causate dalla mancanza di apporto di sangue. Leucoencefalopatia si riferisce al danno che colpisce la sostanza bianca del cervello, che contiene fibre nervose che aiutano le diverse parti del cervello a comunicare tra loro.^[1]

CADASIL è considerata la forma più comune di disturbo ereditario che causa ictus. La condizione colpisce principalmente i vasi sanguigni piccoli e di medie dimensioni nella sostanza bianca del cervello. Quando questi vasi sanguigni si danneggiano, non possono fornire abbastanza ossigeno e nutrienti al tessuto cerebrale, portando ai vari sintomi che le persone con CADASIL sperimentano.^[1]

Si tratta di una condizione progressiva, il che significa che i sintomi tipicamente peggiorano nel tempo. Sebbene la malattia sia presente dalla nascita a causa di mutazioni genetiche, la maggior parte delle persone non mostra segni di malattia fino all’età adulta. La velocità con cui la malattia progredisce può variare notevolmente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia.^[1]

Epidemiologia: Chi Viene Colpito da CADASIL?

CADASIL può colpire chiunque indipendentemente dal sesso, dalla razza o dall’etnia. Il disturbo è stato identificato in famiglie provenienti da tutto il mondo, incluse popolazioni europee, americane, mediorientali, africane e asiatiche. Sia gli uomini che le donne sono colpiti in egual misura da questa condizione.^[1]

Poiché CADASIL è una malattia rara e spesso viene diagnosticata erroneamente o non viene riconosciuta, determinare la sua esatta frequenza nella popolazione generale è stato difficile. Gli studi hanno stimato tassi di prevalenza diversi a seconda della popolazione studiata. Un’indagine ha rilevato una prevalenza di circa 2 casi ogni 100.000 adulti per CADASIL geneticamente confermata, anche se i ricercatori ritengono che il numero effettivo di persone portatrici di mutazioni possa essere più alto, possibilmente intorno a 4 casi ogni 100.000 adulti.^[1]

Studi genetici su larga scala più recenti hanno suggerito che le mutazioni associate a CADASIL potrebbero essere più comuni di quanto si pensasse in precedenza, con alcune stime che arrivano fino a 3-4 casi ogni 1.000 persone. Questo numero più alto potrebbe includere persone con forme più lievi della malattia che non sviluppano mai sintomi gravi o ricevono una diagnosi. Le frequenze delle mutazioni che causano la malattia sembrano essere più elevate in alcune popolazioni asiatiche rispetto alle popolazioni europee, anche se CADASIL è stata documentata in tutti i continenti.^[1]

Cause di CADASIL

CADASIL è causata da mutazioni in un gene chiamato NOTCH3, che si trova sul cromosoma 19. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina che si trova sulla superficie delle cellule muscolari lisce, cioè le cellule che circondano e sostengono i vasi sanguigni. La proteina NOTCH3 svolge un ruolo importante nel normale funzionamento di queste cellule muscolari.^[1]

Quando si verificano mutazioni nel gene NOTCH3, la proteina che produce diventa anomala. Questa proteina difettosa si accumula nelle pareti dei vasi sanguigni piccoli e di medie dimensioni in tutto il corpo, in particolare nel cervello. Nel tempo, questo accumulo fa sì che le pareti dei vasi sanguigni si ispessiscano e si danneggino. Le cellule muscolari lisce che normalmente aiutano i vasi a funzionare correttamente muoiono gradualmente e i vasi stessi diventano sempre più danneggiati.^[1]

Man mano che i vasi sanguigni si deteriorano, non possono più fornire efficacemente sangue al tessuto cerebrale. Questo flusso sanguigno ridotto significa che parti del cervello ricevono troppo poco ossigeno e nutrienti per sopravvivere, portando alla morte del tessuto in piccole aree in tutto il cervello. Questo processo colpisce in particolare la sostanza bianca, che è il tessuto nel cervello costituito da fibre nervose ricoperte da un rivestimento protettivo.^[1]

Nella maggior parte dei casi, CADASIL viene ereditata da un genitore che ha anche la condizione o porta la mutazione. Poiché segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, solo un genitore deve avere la mutazione perché un figlio la erediti. Ogni figlio di un genitore affetto ha una probabilità del 50 percento di ereditare il gene mutato. Tuttavia, in rari casi, CADASIL può verificarsi a causa di una mutazione genetica spontanea che si verifica per ragioni sconosciute, il che significa che nessun genitore porta la mutazione.^[1]

Fattori di Rischio per CADASIL

Il principale fattore di rischio per sviluppare CADASIL è avere una storia familiare della condizione. Se uno dei genitori ha CADASIL o porta la mutazione NOTCH3, ciascuno dei loro figli ha una probabilità su due di ereditare il cambiamento genetico. Ciò significa che fratelli, genitori e figli di persone con CADASIL dovrebbero essere consapevoli del loro potenziale rischio.^[1]

Mentre avere la mutazione genetica è necessario per sviluppare CADASIL, la ricerca ha dimostrato che alcuni fattori dello stile di vita e condizioni di salute possono influenzare quando iniziano i sintomi e quanto rapidamente la malattia progredisce. Gli studi hanno dimostrato che i comuni fattori di rischio per l’ictus, in particolare il fumo e la pressione alta, sono associati a un esordio più precoce degli ictus e a un tasso più veloce di danno cerebrale visibile sulle scansioni di imaging nelle persone con CADASIL.^[1]

Il fumo sembra avere un impatto negativo particolarmente significativo sulla progressione di CADASIL. Le persone con CADASIL che fumano tendono a sperimentare ictus in età più giovane rispetto ai non fumatori con la condizione. Allo stesso modo, la pressione alta non controllata può accelerare i danni ai vasi sanguigni del cervello già vulnerabili.^[1]

Altri fattori di rischio cardiovascolare come colesterolo alto, diabete, obesità e inattività fisica possono anche contribuire a esiti peggiori in CADASIL, anche se questi non sono stati studiati in modo così approfondito come il fumo e la pressione sanguigna. Questi fattori non causano CADASIL di per sé, ma sembrano peggiorare il danno vascolare sottostante e possono far sì che i sintomi compaiano prima nella vita.^[1]

Sintomi e Come Influenzano la Vita Quotidiana

I sintomi di CADASIL iniziano tipicamente a comparire tra i 20 e i 40 anni, anche se questa tempistica varia considerevolmente. Alcune persone potrebbero non notare alcun sintomo fino ai 50 o 60 anni, mentre raramente i sintomi possono iniziare nell’infanzia. L’età più comune per la prima comparsa dei sintomi è tra la metà dei 30 e la metà dei 40 anni.^[1]

Le emicranie, spesso accompagnate da un’aura (disturbi sensoriali che si verificano prima o durante il mal di testa, come vedere luci lampeggianti o provare sensazioni di formicolio), sono frequentemente il primo sintomo che le persone notano. Queste emicranie possono essere gravi e debilitanti. L’aura può includere disturbi visivi come luci luminose o colorate, cambiamenti sensoriali come formicolio, difficoltà di linguaggio come problemi nel trovare le parole, o persino debolezza temporanea o confusione. Non tutti con CADASIL sperimentano emicranie, ma si verificano in una parte significativa degli individui affetti.^[1]

Gli ictus e gli attacchi ischemici transitori, a volte chiamati mini-ictus o TIA, sono la manifestazione più frequente e grave di CADASIL, colpendo circa l’85 percento delle persone che sviluppano sintomi. Questi si verificano tipicamente senza i tradizionali fattori di rischio solitamente visti negli ictus comuni. Gli ictus in CADASIL sono di solito ictus lacunari, che sono piccoli ictus che si verificano in profondità nel cervello piuttosto che sulla sua superficie. L’età media in cui questi episodi ischemici iniziano è di circa 46 anni, anche se possono verificarsi ovunque tra i 30 e i 70 anni.^[1]

I sintomi comuni di questi ictus includono improvvisa debolezza o intorpidimento su un lato del corpo, difficoltà con l’equilibrio e la coordinazione, o problemi con il movimento. Questi ictus spesso si verificano senza preavviso e possono accadere ripetutamente nel tempo. Anche quando gli ictus sono “silenti”, cioè non causano sintomi evidenti al momento in cui si verificano, causano comunque danni cumulativi al cervello.^[1]

Il declino progressivo della memoria e delle capacità di pensiero è un’altra caratteristica importante di CADASIL. Questo deterioramento cognitivo tipicamente peggiora gradualmente nel corso di anni e decenni. Le persone possono avere difficoltà con l’attenzione, la risoluzione dei problemi, la pianificazione di compiti complessi o l’elaborazione rapida delle informazioni. I problemi di memoria, in particolare la memoria a breve termine, diventano sempre più evidenti. Questo declino cognitivo progressivo porta spesso alla demenza vascolare, un tipo di demenza causata dalla riduzione del flusso sanguigno al cervello. All’età di 65 anni, la maggior parte degli individui con CADASIL avrà un significativo deterioramento cognitivo o demenza.^[1]

I cambiamenti nella salute mentale sono anche comuni in CADASIL e possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita. La depressione si verifica frequentemente e può comparire prima che altri sintomi diventino evidenti. Le persone possono anche sperimentare apatia, il che significa che perdono interesse per le attività che una volta apprezzavano e mancano di motivazione. Sono stati riportati anche ansia, irritabilità e, in rari casi, disturbo bipolare. Alcuni individui possono sperimentare cambiamenti nella personalità o nel comportamento nel tempo.^[1]

I sintomi meno comuni includono convulsioni, problemi di vista come difetti del campo visivo, movimenti lenti e tremori che ricordano la malattia di Parkinson, episodi di confusione o persino coma causati da encefalopatia acuta (disfunzione improvvisa del cervello), e insorgenza rapida di vertigini con nausea, vomito e difficoltà a camminare. Alcune persone possono sviluppare difficoltà nel controllare la vescica o sperimentare problemi con l’andatura anche senza aver avuto un ictus evidente.^[1]

La combinazione e la gravità dei sintomi variano notevolmente da persona a persona, anche tra i membri della famiglia che condividono la stessa mutazione genetica. Questa variabilità rende difficile prevedere esattamente come CADASIL influenzerà un individuo. Tuttavia, il modello generale è quello di una lenta progressione, con sintomi che peggiorano gradualmente nel corso di molti anni.^[1]

Prevenzione e Riduzione del Rischio

Poiché CADASIL è un disturbo genetico, non c’è modo di impedire a qualcuno che porta la mutazione di sviluppare la condizione. Tuttavia, ci sono passi importanti che le persone con CADASIL possono intraprendere per potenzialmente rallentare la progressione della malattia e ridurre il rischio di ictus e altre complicazioni.^[1]

Per gli individui con CADASIL, controllare i fattori di rischio cardiovascolare è estremamente importante. Gestire la pressione alta è una priorità assoluta, poiché l’ipertensione non controllata può peggiorare il danno ai vasi sanguigni già vulnerabili. Le persone con CADASIL dovrebbero far controllare regolarmente la pressione sanguigna e lavorare con il proprio medico per mantenerla entro un range sano attraverso cambiamenti nello stile di vita o farmaci se necessario.^[1]

La cessazione del fumo è di importanza critica per chiunque abbia CADASIL e fumi. La ricerca mostra chiaramente che il fumo è associato a un esordio più precoce dell’ictus e a un aumento del tasso di danno cerebrale in CADASIL. Smettere di fumare a qualsiasi età può aiutare a proteggere il cervello da ulteriori danni.^[1]

È anche raccomandato mantenere livelli sani di colesterolo e glucosio nel sangue. Mentre questi fattori non sono stati studiati in modo così approfondito in CADASIL come nell’ictus comune, contribuiscono alla salute vascolare generale. Ciò include seguire una dieta salutare per il cuore, mantenere un peso sano e assumere farmaci se prescritti dal medico.^[1]

L’esercizio fisico regolare è incoraggiato come parte di uno stile di vita attivo. L’esercizio sostiene la salute cardiovascolare generale e può aiutare a mantenere la funzione cognitiva. Tuttavia, le persone con CADASIL dovrebbero discutere i livelli di esercizio appropriati con il loro operatore sanitario, specialmente se hanno sperimentato ictus o hanno altre limitazioni.^[1]

Per scopi di pianificazione familiare, le persone con CADASIL o quelle che hanno una storia familiare della condizione potrebbero desiderare di consultare un consulente genetico. I test genetici possono determinare se qualcuno porta la mutazione NOTCH3 prima che compaiano i sintomi. Queste informazioni possono aiutare gli individui a prendere decisioni informate sull’avere figli e comprendere il rischio per i loro figli. I test prenatali e la diagnosi genetica preimpianto sono opzioni per le coppie preoccupate di trasmettere CADASIL ai loro figli, anche se queste sono decisioni personali che dovrebbero essere discusse con consulenti genetici e operatori sanitari.^[1]

La cura della salute mentale è un aspetto importante ma spesso trascurato della prevenzione. Poiché la depressione e altri disturbi dell’umore sono comuni in CADASIL, cercare un trattamento per queste condizioni è importante per la qualità della vita complessiva. Questo potrebbe includere consulenza, terapia cognitivo-comportamentale o farmaci per la depressione e l’ansia.^[1]

Fisiopatologia: Come la Malattia Cambia il Corpo

Comprendere cosa accade all’interno del corpo durante CADASIL aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e perché progrediscono nel tempo. La malattia inizia a livello molecolare con la proteina NOTCH3 anomala, ma i suoi effetti alla fine diventano visibili nella struttura e nella funzione del cervello.^[1]

Il problema fondamentale in CADASIL è il danno progressivo alle arterie piccole e di medie dimensioni, in particolare nel cervello. La proteina NOTCH3 anomala si accumula nelle pareti di questi vasi sanguigni, formando depositi granulari che possono essere visti con microscopia speciale. Questo accumulo colpisce le cellule muscolari lisce che normalmente aiutano i vasi sanguigni a mantenere la loro forma e a regolare il flusso sanguigno.^[1]

Man mano che la malattia progredisce, queste cellule muscolari lisce subiscono cambiamenti e alla fine muoiono. Le pareti dei vasi sanguigni diventano ispessite e rigide, un processo chiamato ipertrofia. I vasi perdono la loro capacità di espandersi e contrarsi normalmente in risposta alle mutevoli esigenze del cervello per il flusso sanguigno. Le pareti ispessite restringono anche lo spazio all’interno dei vasi attraverso cui il sangue può fluire, riducendo la quantità di sangue che raggiunge il tessuto cerebrale.^[1]

Questo apporto sanguigno compromesso porta a un’ipoperfusione cronica del cervello, il che significa che il tessuto cerebrale riceve costantemente meno sangue di quanto necessario per funzionare in modo ottimale. La ricerca ha dimostrato che nelle persone con CADASIL, il flusso sanguigno cerebrale, il volume sanguigno, l’utilizzo del glucosio e la capacità dei vasi di rispondere ai cambiamenti nella domanda sono tutti compromessi. Il cervello opera essenzialmente in uno stato di lieve deprivazione cronica di ossigeno e nutrienti.^[1]

Quando il flusso sanguigno diventa criticamente ridotto in una particolare area, il tessuto cerebrale in quella regione muore, creando quello che viene chiamato un infarto. In CADASIL, questi infarti si verificano tipicamente nelle regioni sottocorticali, che sono le aree profonde all’interno del cervello sotto la corteccia esterna. Questi piccoli infarti si accumulano nel tempo, anche quando non causano sintomi evidenti nel momento in cui si verificano.^[1]

La sostanza bianca del cervello è particolarmente vulnerabile in CADASIL. La sostanza bianca è costituita da fibre nervose ricoperte da mielina, un rivestimento protettivo grasso che aiuta i segnali a viaggiare rapidamente tra diverse parti del cervello. Il flusso sanguigno ridotto danneggia sia le fibre nervose che la mielina, portando alla leucoencefalopatia. Questo danno interrompe le connessioni tra diverse regioni cerebrali, interferendo con le funzioni cognitive, il movimento e altri processi neurologici.^[1]

Nel tempo, il danno accumulato porta all’atrofia cerebrale, il che significa che il tessuto cerebrale si restringe effettivamente. Questo può essere visto sulle scansioni di imaging come spazi pieni di liquido allargati all’interno del cervello. La progressiva perdita di tessuto cerebrale e connessioni spiega perché il declino cognitivo peggiora gradualmente e perché le persone alla fine sviluppano demenza.^[1]

I vasi sanguigni danneggiati diventano anche fragili e inclini a piccole emorragie, chiamate microsanguinamenti cerebrali. Queste minuscole emorragie possono essere rilevate su determinati tipi di scansioni di imaging cerebrale. Mentre ogni singolo microsanguinamento è piccolo, il loro accumulo nel tempo contribuisce al danno cerebrale.^[1]

È interessante notare che, mentre CADASIL causa principalmente sintomi correlati al cervello, i cambiamenti dei vasi sanguigni si verificano in tutto il corpo. Gli stessi depositi proteici anomali che si trovano nei vasi sanguigni del cervello possono essere trovati nei vasi sanguigni della pelle e di altri organi. Questo è il motivo per cui i medici a volte possono diagnosticare CADASIL esaminando un piccolo campione di pelle al microscopio, cercando i depositi proteici caratteristici nei vasi sanguigni della pelle.^[1]